30.01.2012 | Наука

Назад, к генной терапии?

Внедрение генной терапии в медицину было заморожено, и данная работа – одна из первых после объявления моратория.

Большая группа ученых из нескольких французских и американскх университетов сообщили об успешном применении разработанной ими методики генной терапии для лечения талассемии. Талассемии – это группа наследственных заболеваний крови, выражающихся в том, что в результате мутаций некоторых генов снижается синтез глобина – белка, служащего основой гемоглобина. Величина снижения синтеза при разных мутациях может быть разной, и если при легкие формы талассемии могут протекать почти незаметно, то тяжелые в отсутствие лечения приводят к смерти больного в раннем детстве.

Способов помочь таким больным до сих пор было два: регулярные переливания крови, при которых в организм вводятся чужие здоровые эритроциты, либо пересадка донорского костного мозга. Первый означает пожизненную зависимость от донорской крови. Второй же не всегда возможен: донор костного мозга должен быть хотя бы «в первом приближении» иммунологически совместим с больным. Но даже если такого донора удастся найти, больного ждет хронический иммунный конфликт – в данном случае осложняющийся еще и тем, что в пересаженном костном мозге будут вызревать собственные иммунные клетки, способные атаковать ткани хозяина.

Французы и американцы пошли по третьему пути. Взяв некоторое количество собственного костного мозга больного талассемией 15-летнего подростка, они методами генной инженерии вставили в его клетки неповрежденную версию соответствующего гена. После чего генно-модифицированные клетки были возвращены в организм и занялись своим прямым делом – созреванием в клетки крови.

Эритроциты, происходившие от таких клеток, были вполне здоровыми – и в то же время собственными, не вызывающими иммунной реакции.

Через 33 месяца после такого лечения нормальная форма гемоглобина у больного составляла около трети всего гемоглобина. Этого было достаточно для отказа от переливаний крови – последние 21 месяц пациент успешно обходился без них, хотя прежде вынужден был делать их ежемесячно, начиная с трехлетнего возраста. По сути дела, речь идет о радикальном и полном излечении от тяжелой генетической болезни.

Изложенная схема выглядит настолько простой и понятной, что возникает вопрос: а почему сегодня, когда генная модификация клеток давно стала рутинной процедурой, так не лечат вообще всех больных талассемией – а заодно и всеми иными болезнями, вызываемыми неработоспособностью того или иного гена?

Для ответа на этот вопрос нужно вспомнить, что медицина однажды – в 1990-е годы – уже пережила пик увлечения генной терапией. Дело дошло до экспериментальных лечебных программ, самая крупная из которых проводилась как раз во Франции. Ее пациентами стали младенцы с врожденным иммунодефицитом – тоже генетической болезнью, средств лечения которой не было вовсе.

Пересадка генно-модифицированных кроветворных клеток спасла 11 больных детей от неминуемой скорой смерти. Однако в дальнейшем у двух из них была обнаружена лейкемия, и в 2002 году программу пришлось закрыть.

Дело в том, что мало доставить нужный ген в нужную клетку и даже вшить его в хромосому – надо еще заставить эту клетку считывать с него белок. С другой стороны, лучшим средством доставки гена служат так называемые векторы – «отредактированные» вирусы, из которых вырезаны все ненужные для данной работы гены. В природе вирус решает ту же самую задачу – заставить клетку читать себя. Для этого его геном снабжен промотором – участком ДНК, работающим как команда начать считывание. Свои промоторы есть и у клетки-хозяина, которая регулирует активность генов, открывая и закрывая их промоторы для считывающих ферментов. Однако вирусные промоторы не подчиняются клеточным регуляторам и всегда открыты для ферментов.

Но когда вектор встраивается в хромосому, его промотор заставляет клетку считывать не только принесенный ген, но и еще ряд генов, оказавшихся рядом. Каких именно – неизвестно: вектор встраивается куда попало. И одним из его соседей запросто может оказаться так называемый протоонкоген – ген, чрезмерная и нерегулируемая активность которого запускает механизм злокачественного перерождения клетки. А поскольку модификации подвергалось около миллиона клеток, вероятность того, что хотя бы в одной из них события будут развиваться именно так, оказалась слишком велика.

В результате внедрение генной терапии в практическую медицину было заморожено на несколько лет, и данная работа – одна из первых после этого моратория. Ее авторы не пишут, каким образом они надеются обойти эту трудность, но безусловно думают об этом: из текста следует, что все время после лечения они внимательно следят за показателями крови – не появятся ли признаки лейкемии? По этой же причине речь пока идет всего об одном пациенте.

Источник: «Знание – сила» № 1, 2011,