13.12.2005 | Наука

Экзамен для таблетки

Клинические испытания – процедура, которую не может миновать ни одно новое лекарство

Человеку свойственно надеяться на чудо. Больной человек склонен верить в чудеса еще больше. Ходя по врачам, соблюдая диеты, выполняя лечебные упражнения, мы не перестаем мечтать о какой-нибудь живой воде: отхлебнул три глотка – и болезни как не бывало. Рассказы о таких чудесных исцелениях – главное содержание бесед завсегдатаев больниц и поликлиник и рекламы полушарлатанских заведений. Причем в них всегда известно, что именно помогло. Хотя и неизвестно, почему. С реальными лекарствами и методами лечения обычно бывает наоборот: их рождению на свет всегда предшествуют более-менее ясные предположения, почему данное средство должно помочь от данной болезни. Потом идет собственно разработка – нового вещества, нового инструмента, новой методики операции. Действенность новинки проверяют «в пробирке» – на биохимических системах, на культурах клеток. Затем наступает черед опытов на животных. Но даже если на этих этапах все ожидания подтвердились и никаких неприятных сюрпризов не обнаружилось, новое средство лечения войдет в официальный арсенал медицины не раньше, чем пройдет главную проверку – на людях.

Отличи леченого

На пути любой медицинской новинки стоит древний парадокс. Врач не может лечить больного средством, действие которого неизвестно: ведь оно может причинить вред, а это будет нарушением самого главного из врачебных правил. Но узнать, как действует данное средство, можно только одним способом: применив его для лечения. Никакие теоретические соображения, никакие опыты на животных не гарантируют, что данное средство поможет больному человеку.

Строгого логического решения этого парадокса не существует, на практике же ответом на него и является процедура клинических испытаний.

На первой их фазе новинку (за исключением некоторых специфических классов лекарств – химиотерапевтических, антиретровирусных и т. д.) проверяют обычно на относительно небольшой группе вполне здоровых добровольцев: целью этого этапа является проверка безопасности изучаемого воздействия.

Если речь идет о новом лекарстве, то уточняются также характеристики его обмена в организме: всасывание, связывание с целевыми молекулами, расщепление и т. д. Разумеется, все это уже изучалось на животных, но физиология и биохимия каждого вида имеет свои тонкие особенности, и никогда нельзя быть уверенным заранее, что именно в данном случае они не окажутся решающими. Кроме того, новый препарат или метод может давать неожиданный результат при сочетании, например, с никотином или алкоголем. Наконец, бывают побочные эффекты, заметить которые на животных просто невозможно: ни одна собака не скажет вам, что примененный препарат вызывает у нее галлюцинации или блокирует способность читать.

В зависимости от назначения изучаемого средства критерии безопасности могут быть очень различны. Потенциальному противоопухолевому лекарству простят и тошноту, и выпадение волос, и угнетение иммунной системы – лишь бы его основное действие оказалось достаточно мощным. В то же время любого из перечисленных эффектов будет достаточно, чтобы снять с пробега какое-нибудь средство от импотенции, запора или аллергического насморка – даже если в своей основной роли данный препарат творит чудеса.

Вторая фаза клинических испытаний проводится тоже на небольшой группе, но уже больных. Ее задача – выяснить, помогает ли вообще новое средство при данном заболевании, и хотя бы приблизительно определить оптимальный режим применения – длительность курса, дозировки и т. д.

Казалось бы, эта задача предельно проста: применить к больному исследуемое воздействие и посмотреть – подействует или нет. Однако в отличие от чудесных исцелений реальные медицинские вмешательства практически никогда не приводят к полному выздоровлению всех без исключения больных. Уж на что универсальным и радикальным средством казались в свое время антибиотики, но даже в годы их победного шествия врачи сталкивались со случаями, когда их применение не давало никакого эффекта – например, при пневмониях, вызванных вирусом или грибком. После удаления воспаленного аппендикса больной никак не может продолжать страдать аппендицитом – но это соображение мало утешит его в случае развития послеоперационного перитонита. Чаще же всего болезни, с которыми имеет дело современная медицина, – это сложные процессы, вызываемые, опосредуемые и изменяемые множеством факторов. И чем дальше, тем больше прогресс в их лечении выражается в некотором улучшении состояния, наблюдаемом к тому же лишь у части больных. Лучшие на сегодня средства и методы лечения СПИДа не обещают больным полного избавления от болезни – они лишь позволяют надеяться, что с нею человек проживет почти столько же, сколько прожил бы без нее.

С другой стороны, состояние больного может измениться и независимо от применяемого лечения. С некоторыми болезнями организм справляется (или может в принципе справиться) сам. Течение других носит циклический характер: обострения более-менее регулярно сменяются ремиссиями. Нередко многое зависит от состояния больного, от его веры в выздоровление, от образа жизни, который он ведет. Наконец, под однотипным диагнозом может скрываться несколько разных состояний, одни из которых чувствительны к применяемому лечению, а другие – нет. Поэтому при применении новых экспериментальных методов лечения картинка чаще всего получается пестрая: у одних улучшение явное, у других – едва заметное, у третьих нет никакого, а кому-то даже стало хуже. И самое главное – непонятно, какую роль сыграло во всем этом исследуемое воздействие, и как это можно выяснить.

Метод против принципа

Принципиальный ответ на этот вопрос дал в конце 30-х годов английский статистик Брэдфорд Хилл, предложивший методику «рандомизированных контролируемых испытаний».

Чтобы получить убедительные доказательства действенности того или иного вмешательства, нужно разделить больных, участвующих в испытаниях, на две группы – опытную и контрольную. Причем то, в какую из них попадет конкретный больной, должен решать случай (по-английски «случайный» – random; отсюда и название «рандомизированные»).

Контрольная группа должна подвергаться всем тем же воздействиям, что и основная, кроме самого исследуемого вмешательства: скажем, если изучаемое вещество вводят шприцом, то и больным из контрольной группы делают уколы – того же объема и с той же частотой, но не содержащие препарата. При этом идеальным считается так называемый «двойной слепой метод», когда ни сами больные, ни проводящий испытания врач не знают, какая группа опытная, а какая – контрольная. Состояние больных в обеих группах должно быть выражено некими количественными показателями, разница между которыми оценивается методами математической статистики.

Соображения, лежащие в основе этого подхода, довольно ясны. Разделение больных на опытную и контрольную группы позволяет сгладить индивидуальные особенности течения болезни и выявить именно результат применяемого лечения. Но вся история экспериментальной медицины показывает: если оставить это разделение на усмотрение врача, то он может сознательно или бессознательно отобрать в опытную группу больных с лучшим прогнозом, более «правильным», типичным течением болезни, без дополнительных заболеваний, сильно осложняющих картину, наконец, просто более дисциплинированных и обязательных. Так работать, конечно, намного легче, но если показатели опытной группы будут лучше, чем у контрольной, никто не скажет, связано ли это с изучаемым воздействием или с исходной неодинаковостью групп. Случайное же распределение позволяет сделать обе группы более однородными по всем показателям – как изучаемым в исследовании, так и тем, влияния которых никто не может предвидеть. Ту же самую цель – исключить все иные объяснения разницы в результатах, кроме влияния нового средства – преследуют и двойной слепой метод (освобождающий результаты испытаний от влияния энтузиазма больных или врача-исследователя), и статистическая обработка данных, позволяющая убедиться, что они не могут быть объяснены влиянием случайности.

Однако клиника – не лаборатория, где действия исследователя ограничены только требованиями методологической чистоты. Один из краеугольных камней современной медицины – принцип «информированного согласия»: любые действия в отношении больного возможны только с его ведома и одобрения (в особых случаях – например, длительной потери сознания или тяжелой психической болезни – с ведома и одобрения родственников).

Причем прежде, чем спрашивать согласия больного, врач обязан объяснить ему смысл проводимого лечения и связанные с этим ограничения и риски. А если возможны разные стратегии лечения (например, операция либо медикаментозный курс), то больному надо рассказать о достоинствах и недостатках каждого из них и оставить окончательный выбор на его усмотрение. Понятно, что этот подход плохо согласуется с ситуацией, когда не только больной, но и сам врач не знает, чем именно его лечат и лечат ли вообще. Не говоря уж о том, как с точки зрения клятвы Гиппократа выглядит сама идея контрольной группы – т. е. группы больных, вообще не получающих специального лечения.

На самом деле в реальных исследованиях плацебо-контроль (т. е. использование в качестве контроля имитационных воздействий – например, инъекций физиологического раствора или таблеток, целиком состоящих из нейтрального наполнителя) применяется довольно ограничено. Помимо принципиальных это имеет и чисто практические основания: новое средство должно не просто помогать от данного заболевания, но помогать лучше, чем уже существующие. Или, не уступая им в эффективности, превосходить в чем-то другом: дешевизне, безопасности, простоте и удобстве применения, отсутствию побочных эффектов и т. д. – иначе его коммерческие перспективы будут весьма сомнительны.

И потому на решающей, третьей фазе клинических испытаний новое средство сравнивают обычно не с нулем, а с «золотым стандартом» – лучшим известным лечением данной болезни. А плацебо-контроль, как правило, используют на второй фазе (когда, как говорилось выше, нужно убедиться в принципиальной действенности средства), на небольших группах больных.

Но в ряде случаев – когда речь идет о болеутоляющих средствах, антидепрессантах, средствах от тошноты и т. д. – плацебо-контроль необходим и на третьей фазе. Так, в одном исследовании сравнивались два препарата, купирующие хронический зуд, интенсивность которого сами больные должны были выражать в условных баллах. Без лечения средняя интенсивность зуда составляла 50 баллов. Препарат ципрогептадина снижал ее до 28, тримепразина – до 35, а плацебо – до 30. Статистический анализ не выявил достоверных отличий ни между самими исследуемыми препаратами, ни между любым из них и плацебо – хотя результаты действия всех трех достоверно отличались от отсутствия лечения.

Неизбежные коррективы

Двойной слепой метод желателен, но не всегда применим. Если, скажем, сравниваются две методики операции, то хирург при всем желании не может не знать, оперировал ли он так или эдак. А если сравнить нужно хирургическое и консервативное лечение, то тут и от больного не скроешь, в какую группу он попал.

Впрочем, и в самом классическом случае, когда сравнивается действие двух препаратов, неотличимых с виду, соблюсти «слепоту» удается не всегда. В 1985 году клинические испытания проходил бета-блокатор пропанолол – выяснялась его эффективность в качестве защиты от повторного инфаркта. Все методические требования были соблюдены: каждый больной получал препарат со своим индивидуальным кодом, и ни сами пациенты, ни персонал клиники не знал, какие коды соответствуют лекарству, а какие – пустышке. Но когда исследование было закончено, а коды еще не раскрыты, авторы исследования предложили участникам отгадать, кто что получал. Правильный ответ дали 80% пациентов, получавших пропанолол, и 57% получателей плацебо. Ответы врачей и сестер тоже намного превосходили уровень случайных угадываний. Авторы остроумного исследования воздержались от обобщений, предоставляя коллегам решать, насколько часто пресловутая «двойная слепота» оказывается фикцией.

То, что пациенты знают или догадываются о своей принадлежности к опытной или контрольной группе, конечно, снижает чистоту полученных результатов, но само по себе еще не катастрофа. Однако живой человек с его желаниями и эмоциями весьма неудобен в качестве объекта строгого эксперимента. Какие бы обязательства они ни подписывал перед началом испытаний, вряд ли он устоит перед соблазном повысить свои шансы на излечение – особенно если болезнь угрожает его жизни.

Представьте себе, скажем, что вы больны СПИДом и попали в программу клинических испытаний различных средств против него. Какое из них окажется более эффективным, не знает никто, но уж все-то вместе они должны помочь! А поскольку во многих странах ВИЧ-инфицированные больные давно создали весьма активные сообщества, участники испытаний начинают обмениваться лекарствами друг с другом и наряду с исследуемыми препаратами употреблять приобретенные на стороне. Понятно, что своим врачам они обо всем этом не сообщают. Трудно осудить тех, кто мухлюет в игре со смертью, но в итоге результаты таких испытаний превращаются в бессмысленную кашу, не дающую никакого достоверного знания: формально выходит, что все препараты и схемы лечения мало чем отличаются друг от друга и от пустышек-плацебо.

Сильнее всего такие эффекты проявляются, когда испытания проходят в амбулаторном режиме. В стационаре, конечно, все проще: выполнение назначенного лечения обеспечивает персонал, контроль за поведением больного гораздо жестче, а возможностей для нарушения режима – меньше, чем на воле. Но в любых клинических испытаниях пациент может просто отказаться от дальнейшего участия – в любой момент и без объяснения причин. Это его право.

Дорогое удовольствие

Первое подобное исследование было проведено в 1948 году – это были клинические испытания антибиотика стрептомицина в качестве средства против туберкулеза. Еще долго после этого они оставались скорее методом научного исследования, чем стандартом практической медицины: такие исследования сложны, дороги, требуют очень большой тщательности. Кроме того, они плохо уживались с традиционным клиническим мышлением, ориентированным на индивидуальные особенности конкретного больного и конкретной картины болезни и недоверчиво относившимся к статистическим методам и закономерностям. Однако сегодня лекарство или метод лечения, испытания которых не соответствуют критериям «рандомизированного контролируемого исследования», просто не имеют шансов войти в арсенал европейских и американских врачей. Между тем США и Евросоюз в сумме составляют примерно три четверти мирового медико-фармацевтического рынка, и основные мировые производители лекарств ориентированы прежде всего на их правила.

Cоответствовать этим критериям – дело не только дорогое, но и хлопотное. Для третьей фазы клинических испытаний нужны как минимум многие сотни, а лучше – тысячи участников: на этой фазе новое лечение сравнивается с заведомо эффективным. Отличия могут быть невелики, но когда речь идет о лечении, назначаемом по жизненным показаниям, то даже небольшое повышение эффективности стоит свеч.

Например, клинические испытания поставили точку в более чем столетнем споре медиков о том, что лучше помогает преодолеть последствия большой потери жидкости (при ожоге, травме и т. п.) – введение раствора альбумина или солевых растворов. Оказалось, что при введении альбумина вероятность смерти больного чуть выше. Разница составляет менее 6%, но в масштабах одной только Англии это означало около 3 тысяч «лишних» смертей в год.

Но число больных, страдающих данным заболеванием, в принципе ограничено. Далеко не все из них могут быть включены в исследование по объективным критериям (характер течения болезни, отсутствие дополнительных патологий и т. д.), а из тех, кого можно включить, не все соглашаются стать подопытными. Наконец, всегда надо брать поправку на то, что кто-то из участников испытаний выйдет из них, не пройдя полного курса. Поэтому нужного числа испытуемых в стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, может просто не найтись – точнее, на их набор уйдут годы. А клинические испытания и так дело небыстрое: скажем, при исследовании эффективности противораковых средств или методов лечения стенокардии одним из важнейших показателей является «пятилетняя летальность» – какая доля пациентов, получавших то или иное лечение, умрет в течение 5 лет. Это огромный срок, и добавлять к нему еще несколько лет на набор нужного числа испытуемых заявители не хотят. Поэтому клинические испытания могут проводиться как в той стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, так и за ее пределами. Правда, для того, чтобы, скажем, российская клиника могла участвовать в испытаниях препарата, заявленного в США, мало одной только высокой квалификации ее персонала и его готовности выполнять во всех подробностях протокол исследования независимо от выходных, государственных праздников и планового ремонта. Нужно еще, чтобы общая стратегия лечения соответствующего заболевания была в принципе единой в России и США.

Порой даже из уст высокопоставленных медиков приходится слышать, что это, мол, унизительно – использовать наших больных в качестве подопытных кроликов для нужд зарубежной медицины. Но врачи-клиницисты, которым непосредственно приходится иметь дело с больными, смотрят на эту проблему иначе:

«Участие наших клиник в испытаниях означает, что одни больные получат «лечение завтрашнего дня», а другие – лучшее принятое на сегодня лечение. И это ничего не будет стоить ни им, ни клинике, ни бюджету. В ряде случаев у нас просто нет другого способа дать самое современное лечение такому количеству больных – особенно когда речь идет не о Москве, а о региональных центрах», – говорит заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического научного центра РАМН Вера Горбунова.

Сегодня десятки российских клиник участвуют в испытаниях, проводимых крупнейшими мировыми производителями лекарств – несмотря на то, что огромные российские расстояния и некоторые особенности налогового и таможенного законодательства сильно удорожают эти и без того недешевые исследования.

Второй урожай знаний

Несмотря на длительность и дороговизну рандомизированных контролируемых испытаний общее число их уже к началу 70-х годов измерялось сотнями тысяч. В 1972 году английский эпидемиолог Арчи Кокран предложил провести своего рода «инвентаризацию» – собрать и обобщить результаты всех когда-либо проводившихся подобных исследований, дабы понять, что в медицинской науке известно точно, а что лишь предполагается с той или иной степенью вероятности. Кокран начал этот труд и разработал для него специальную форму – систематический обзор, куда включаются все сведения об испытаниях, касающихся того или иного конкретного медицинского вопроса и при этом соответствующих критериям. Через четыре года после смерти Кокрана, в 1992 году в Оксфорде был создан Кокрановский центр, а еще через полгода было учреждено международное Кокрановское сотрудничество. Его члены подготовили около тысячи систематических обзоров, обобщающих данные примерно 200 тысяч отдельных исследований. Результаты этой работы существуют в виде Кокрановской библиотеки – общедоступной компьютерной базы данных.

В ходе этой работы обнаружилось, что если тема обозреваемых исследований четкая и конкретная, а условия проведения достаточно однотипны, то полученные в них данные с помощью специальных аналитических процедур можно как бы объединить – и тогда достоверность и «разрешающая способность» (возможность заметить даже небольшой по величине эффект) резко возрастают.

Такая методика, получившая название мета-анализа, позволяет получать новые достоверные данные, не проводя новых исследований. Причем эти данные оказываются порой довольно неожиданными. Выяснилось, например, что введение антиаритмических препаратов не только не снижает риска внезапной смерти послеинфарктных больных (ради чего они, собственно, и применялись), но наоборот – увеличивает его. И что множество людей, страдающих аллергией на пыль и пылевых клещей, зря тратили деньги и время на рекомендованную врачами частую смену матрасов и подушек – никакого заметного влияния на их самочувствие это не оказывает. Не нашла подтверждения в строгом эксперименте и знаменитая идея Лайнуса Полинга о профилактике и лечении гриппа ударными дозами витамина С.

Кокрановское сотрудничество старается вовлекать в оборот и неопубликованные данные о проведенных исследованиях и предлагает своим членам и потребителям своей продукции заранее регистрировать все затеваемые ими клинические испытания – чтобы потом их результаты, каковы бы они ни были, не могли миновать публикации. Дело в том, что практика, при которой новые лекарства испытываются на деньги фирм-разработчиков, нередко приводит к такой ситуации: если препарат оправдал ожидания, результаты испытаний публикуются, если же он неэффективен или, хуже того, прямо вреден – фирма делает вид, что не было ни испытаний, ни разработки. Между тем, этот отрицательный результат – тоже важное знание, а его учет заставляет порой пересмотреть конечный вывод. Так, например, специально проведенный мета-анализ показал, что лечение рака яичника одновременно несколькими противоопухолевыми препаратами более эффективно, чем одним. Однако когда автор включил в рассмотрение данные неопубликованных исследований, различие исчезло.

К началу 90-х идеология и методика рандомизированных контролируемых исследований и обобщения их результатов оформились в особое направление медицинской науки, получившее имя «доказательной медицины». По сути дела, речь идет о попытке окончательно поставить древнее искусство врачевания на строго научную основу.

Источник: "Что нового в науке и технике", №12, 2005,