09.02.2011 | Наука

Панацея наоборот

Во все времена люди мечтали об универсальном лекарстве от всех болезней – панацее

Во все времена люди мечтали об универсальном лекарстве от всех болезней – панацее. Вероятно, эта мечта родилась одновременно с искусством врачевания, однако за прошедшие с тех пор тысячелетия она не стала реальней. Наоборот – все развитие реальной медицины шло в прямо противоположную сторону.

Число различаемых врачами болезней непрерывно росло, а успешного лечения чаще всего удавалось добиться лишь путем создания специального лекарства или даже набора лекарств.

Бывали, конечно, и исключения – в обиход медицины иногда входили лекарства, помогающие от многих различных болезней (например, антибиотики). Но в целом набор применяемых в медицине средств рос еще быстрее, чем список болезней. И с каждым годом этот арсенал продолжает пополняться все новыми веществами.

Проклятие редкости

Тем не менее введение в практику нового препарата – дело весьма непростое. Времена, когда лечебные свойства вещей и веществ обнаруживались случайно, давно прошли. Действующие начала многих современных лекарств в природе просто не существуют, как не существуют в ней автомобили и телевизоры, – это соединения, целенаправленно сконструированные разработчиками и синтезированные затем в исследовательских лабораториях. Другие, выделенные из живых организмов и продуктов их жизнедеятельности, прежде, чем стать лекарством, подвергаются основательной химической «доработке». Но

откуда бы ни взялось действующее вещество, прежде, чем войти в арсенал медицины, оно должно доказать свою эффективность и безопасность в самых разнообразных тестах.

Как правило, все начинается с исследования биохимических механизмов действия нового вещества «в пробирке», затем его испытывают на культурах клеток, на лабораторных животных. Только после этого наступает стадия клинических испытаний, длящихся не менее нескольких лет – ведь медики должны оценить (в числе прочего) и отдаленные последствия воздействия изучаесого препарата. На любом из этих этапов «кандидат в лекарства» может быть забракован из-за недостаточной эффективности, небезопасности, слишком сильных побочных эффектов и т. д. До аптек и клиник доходят лишь вещества, удовлетворяющие всем этим требованиям.

В результате с каждым десятилетием создание нового лекарства обходится все дороже и длится все дольше.

Сегодня средняя стоимость разработки нового препарата приближается к 900 млн долларов, а путь от первоначальной идеи до аптечного прилавка занимает 7 – 10 лет.

И обе величины непрерывно увеличиваются по мере того, как медицина и общество предъявляют все более жесткие требования к лекарственным препаратам.

Впрочем, высокая стоимость фармацевтических разработок – это еще полбеды. Хуже то, что она никак не зависит от размеров «целевой группы» будущего лекарства: создать препарат, необходимый всего тысяче человек в мире, стоит столько же, сколько средство, которое будут покупать сотни миллионов людей. Между тем в фармацевтической индустрии, как и во всяком бизнесе, доходы (зависящие, естественно, от объема потенциального рынка) должны превышать расходы. А разработка лекарства, нужного лишь очень ограниченному кругу пациентов, не окупится никогда.

Болезни, разработка средств от которых затруднена ввиду их редкости, принято называть орфанными (т. е. «сиротскими»). Медикам и фармацевтам проблема орфанных болезней известна уже несколько десятилетий.

Она имеет и другие аспекты: у редкой болезни мало шансов стать предметом фундаментальных исследований, по ним очень трудно (а то и невозможно) найти специалистов. Даже провести клинические испытания орфанных лекарств непросто: для получения достоверных результатов в испытаниях должны участвовать как минимум многие сотни больных – а где их взять, когда болезнь редка? Но

главное, что мешает успешной борьбе с орфанными болезнями, – экономическая невыгодность разработки лекарств от них.

Между тем хотя каждая из этих болезней редка, число пораженных ими людей не так уж мало. Так, в странах Евросоюза орфанными болезнями страдают примерно 1,4 млн человек. Это данные медицинской статистики, по оценкам же экспертов таких больных может быть еще больше: если редкая болезнь не отличается какими-то особенно характерными симптомами, врачи общей практики нередко принимают ее за какой-нибудь более распространенный недуг. Так что общее число подобных больных, вероятно, не меньше 1% населения.

Причина этого парадокса – огромное число самих орфанных болезней. Так, например, база данных по редким болезням Национального института здравоохранения США насчитывает около 7 тысяч наименований. И этот список ежегодно увеличивается на несколько десятков. Отчасти этот рост – результат подробного изучения уже известных синдромов, в ходе которого нередко выясняется, что за одинаковой клинической картиной стоят совершенно разные патологические механизмы, требующие разного лечения. Однако еще активнее коллекцию орфанных болезней пополняют открытия совершенно новых, прежде не описанных патологий.

Впрочем,

не всякая редкая болезнь может быть признана орфанной. Например, хотя среди известных на сегодня инфекционных заболеваний есть немало редких, подавляющее большинство их не числятся среди орфанных, поскольку успешно лечатся теми же стандартными препаратами, что и массовые инфекции той же природы (бактериальные – антибиотиками и т. д.).

«Сиротский» статус появляется тогда, когда редкость болезни сочетается с необходимостью специфического лечения. Этими особенностями отличаются, например, многие виды злокачественных новообразований, особенно возникающих в крови и кроветворной ткани. Казалось бы, механизм злокачественного перерождения клетки довольно универсален – но при этом многие формы рака требуют применения специфических лекарств: обычные противоопухолевые препараты либо малоэффективны либо их применение связано со слишком большими трудностями (например, препарат с трудом проникает в определенную ткань, а увеличение дозы приводит к неприемлемым побочным эффектам). Для таких случаев нужны специальные препараты – что переводит данные онкологические заболевания в разряд орфанных болезней. По сходным причинам в эту категорию попадают, например, некоторые формы эпилепсии, против которых неэффективны обычные противосудорожные препараты. Наконец, природа многих редких болезней попросту неизвестна или известна лишь предположительно – как, например, у герпетиформного дерматита Дюринга. Предполагается, что это мучительное заболевание есть не что иное, как кожная форма целиакии (аллергической непереносимости злаковых белков), но так ли это, точно неизвестно.

Но

примерно 80% орфанных болезней – это генетические заболевания.

Эта же группа патологий вносит основной вклад в расширение списка: широкое распространение молекулярно-генетических методов позволяет выявлять все новые и новые наследственные дефекты – от незаметных в обычной жизни, но снижающих устойчивость своих обладателей к неблагоприятным условиям до несовместимых с жизнью (подробнее см. «Вокруг света» № 6, 2009). Что и не удивительно, если вспомнить, что человеческий геном содержит 22 – 23 тысячи одних только структурных генов, и каждый из них в принципе может оказаться дефектным, причем возможные поломки могут быть совершенно разными. С другой стороны, практически любая вновь открытая генетическая патология автоматически попадает в число редких и даже редчайших: вероятность мутации конкретного гена составляет примерно 1:100 000 – при том, что далеко не каждая мутация приводит к болезни (правда, те, которые вовсе не имеют внешнего проявления, этой оценкой не учитываются).  Конечно, разные участки нашего генома могут сильно различаться по способности к мутированию; кроме того, вероятность развития той или иной генетической болезни сильно зависит от механизма наследования (доминантный, рецессивный, сцепленный с полом и т. д.), влияния генов-модификаторов и многого другого. Но тем не менее частота даже самых «популярных» генетических болезней достаточно мала, чтобы обеспечить им место в категории орфанных. И уж тут массовые препараты точно не помогут: каждый ген кодирует уникальный белок, который невозможно заменить продуктом другого гена (строго говоря, это не всегда так, но в противном случае мутация одного гена не приводит к развитию болезни). Создавать же специфические лекарства для каждого генетического заболевания, как мы уже видели, нерентабельно.

Выгодное милосердие

Развитые страны увидели выход из этого медико-экономического тупика в системе преференций и льгот, признанной стимулировать разработки лекарств против редких болезней. Впервые термин «орфанные лекарства» получил юридический смысл в 1983 году, когда в США был принят специальный закон о них – Orphan Drug Act. Сегодня

в США препарат, признанный орфанным, получает 7-летнее исключительное право присутствия на рынке – что, естественно, улучшает его коммерческие перспективы. Кроме того, фирме-разработчику возмещаются 50% затрат на клинические испытания такого лекарства,

а при рассмотрении препарата федеральным Управлением по продовольствию и лекарствам (FDA), без одобрения которого ни один препарат не может выйти на американский рынок, плата взимается по льготной ставке. Сходные меры предусмотрены изданной в 2000 году директивой Еврокомиссии, а также нормами ряда других стран.

Во всех этих документах прописаны четкие количественные критерии – какое заболевание может считаться орфанным. «Порог редкости» в разных странах различается хотя и заметно, но в довольно узких пределах. В США орфанной признается болезнь, которой страдают не более 200 тысяч человек в стране – что в перерасчете дает примерно 6,7 больных на 10 000 жителей. В Европе тот же показатель равняется 5, в Японии – 4. Эти цифры более или менее соответствуют критическому размеру потенциального рынка: при более высокой частоте болезни разработка специфического лекарства должна окупаться и без государственной поддержки.

Разумеется, подобная граница всегда условна и вблизи нее всегда возникают коллизии: незначительное отклонение числа больных в ту или другую сторону может радикально изменить финансовые условия разработки или обращения препарата. Государственное стимулирование – механизм негибкий и неизбежно включающий бюрократические процедуры. Кроме того,

есть болезни настолько редкие, что разработка специфических средств против них останется невыгодной при любых стимулирующих мерах:

трудно представить, например, какие льготы и преимущества сделали бы рентабельным создание лекарства от врожденной гипераммониемии (нарушения азотистого обмена, вызывающего повышенное содержание свободных ионов аммония в крови и тканях), которой во всем Евросоюзе страдает менее полусотни детей. Наконец, эти меры сами по себе не компенсируют других специфических трудностей орфанной медицины: слабой изученности многих болезней, нехватки специалистов, трудности проведения полноценных клинических испытаний и т. д.

Впрочем, страны, всерьез озаботившиеся проблемой, и не ограничиваются одними только экономическими мерами.

Во многих из них созданы, например, компьютерные базы данных по симптомам орфанных заболеваний, дающие шанс врачу общей практики не пропустить болезнь, с которой он столкнется, может быть, всего раз в жизни.

В Германии пошли еще дальше, приступив к созданию сети специализированных центров, в которые направляют обладателей редких болезней. Эти центры действуют в рамках процедуры «сострадательного лечения» (compassionate use), допускающей экспериментальное применение препаратов, еще не одобренных официально. Такой механизм не только позволяет оказывать помощь больным, которые иначе могут и не дожить до встречи с необходимым им лекарством, но и одновременно дает возможность проводить клинические испытания орфанных лекарств.

Все эти меры и инициативы если не решили проблему орфанных болезней полностью (что, по-видимому, невозможно), то привели к значительному прогрессу в помощи их жертвам. Если в первый год действия американского закона об орфанных лекарствах FDA одобрило всего 10 подпадавших под его действие препаратов (что можно считать показателем исходного интереса фармпроизводителей к этому сегменту рынка – ведь разработка этих препаратов началась за несколько лет до принятия закона), то в последние годы оно благословляет более чем по сотне таких разработок ежегодно. Ненамного отстает от американского управления и аналогичный европейский орган – EMEA, регистрирующий каждый год 75 – 90 новых орфанных препаратов. Объем продаж орфанных лекарств в мире измеряется десятками миллиардов долларов и составляет около 5% мирового фармацевтического рынка.

Крупные фармацевтические фирмы рассматривают разработку «лекарств для немногих» еще и как своего рода дорогу в будущее.

В экспертном сообществе сегодня сложилось практически единодушное мнение, что основным направлением развития фармакологии в ближайшие десятилетия будет фармакогеномика – целенаправленное конструирование лекарств (в основном белковой природы или использующих специфический белок в качестве носителя) для конкретного пациента. С научно-технической и медицинской точки зрения это вполне реально уже сегодня – и такие исследования в самом деле ведутся как в академических научных центрах, так и в лабораториях крупнейших производителей. Однако это направление прямо противоречит правилам и механизмам сегодняшнего фармацевтического рынка, вынуждающим его участников ориентироваться в первую очередь на «препараты-блокбастеры» – лекарства массового потребления. Возможно, именно совместная работа фармпроизводителей, медиков, государственных органов и заинтересованных общественных организаций над проблемой орфанных лекарств позволит нащупать пути преодоления этого противоречия.

Сиротство по-русски

Для отечественной медицины проблема орфанных лекарств, на первый взгляд, не должна стоять вовсе. Разумеется, редкими болезнями люди болеют и в России – причем, по мнению экспертов, даже чаще, чем в США и Западной Европе, поскольку львиную долю таких заболеваний, как мы помним, составляют генетические нарушения, а система генетической диагностики в нашей стране оставляет желать много лучшего.

По некоторым оценкам, сегодня в России заболеваниями такого типа страдают от 1,5 до 5 млн человек. Впрочем, реальное систематическое лечение получают сегодня не более 60 тысяч – те, кто страдает семью наиболее распространенными редкими заболеваниями.

Однако поскольку в стране отсутствуют по-настоящему крупные фармацевтические компании, способные создавать и выводить на рынок современные препараты, то ей и нет смысла как-то специально стимулировать разработку орфанных лекарств. Это, может быть, обидно для национальной гордости, но само по себе отнюдь не катастрофично. При разумном подходе можно даже добиться того, чтобы новинки в этой области были почти так же доступны российским больным, как их европейским или американским товарищам по несчастью. В России сегодня не так уж мало клиник, не только вполне подходящих для  участия в клинических испытаниях новых препаратов, но и уже имеющих опыт такой работы. А поскольку именно для орфанных лекарств этот этап является узким местом, можно даже не опасаться конкуренции: производители будут рады каждому партнеру. Конечно, это потребует определенных организационных усилий (никто не будет включать в программу испытаний клинику, где лежит один профильный больной), но они вполне по плечу российской системе здравоохранения.

Но сегодня российские орфанные больные и их близкие мечтают хотя бы о том, чтобы государство хотя бы заметило само существование этой проблемы.

Согласно российскому законодательству, любое лекарственное средство можно применять в клиниках и продавать в аптеках только после того, как оно пройдет государственную регистрацию. Она стоит денег, платить которые должен тот, кто хочет вывести препарат на российский рынок, – производитель или дистрибьютер. Такая схема принята во многих странах и ничего страшного в ней нет: уполномоченный государственный орган должен убедиться, что заявляемый препарат прошел все необходимые испытания и одобрен компетентным ведомством какой-нибудь респектабельной страны. И то, что подобную проверку оплачивает сам заявитель, тоже логично. Обычно крупные производители, получив одобрение на новое лекарство, тут же регистрируют его везде, где по их ожиданиям оно будет пользоваться достаточным спросом.

Но именно для орфанных лекарств этот порядок часто становится непреодолимым барьером. Современные фармацевтические новинки вообще стоят довольно дорого – по крайней мере, по российским меркам. Орфанные, несмотря на все меры поощрения, чаще всего попадают в категорию наиболее дорогих. Все это ограничивает и без того очень небольшой потенциальный спрос на них.

Подсчитав возможный доход, заявитель часто приходит к выводу, что нет смысла выкладывать сотни тысяч рублей за регистрацию препарата, продажи которого в стране не превысят нескольких десятков упаковок в год. Препарат не регистрируется – и, как следствие, не поступает в страну.

Его нельзя купить не только в аптеке, но и на черном рынке – его просто физически нет.

Теоретически российские клиники могут применять и незарегистрированные средства. Но ввезти такое лекарство в страну можно только по специальному разовому разрешению Росздравнадзора. Оно выдается на основании решения консилиума, подтверждающего, что данному больному именно это средство жизненно необходимо. Теоретически за таким разрешением может обратиться любое лечебное учреждение, на практике клиники, которым его могут выдать, можно пересчитать по пальцам. Но даже после того, как заветное разрешение получено, кто-то должен поехать в другую страну, найти там врача, который согласится выписать большую партию лекарства пациенту, которого он в глаза не видел, купить это лекарство и привезти в Россию. Вдобавок при пересечении границы ему придется заплатить 30% и без того немалой стоимости ввозимого – таможенный сбор и НДС. Что не только обидно и несправедливо, но и сильно ограничивает возможности благотворительных организаций, пытающихся помочь хотя бы части больных: их устав обычно запрещает такие выплаты.

У подавляющего большинства российских орфанных больных нет ни денег, ни возможностей для выполнения этой процедуры. Многие – и не только пациенты, но и врачи и даже руководители клиник – вообще не знают о такой возможности. Одни больные смиряются со своей участью, страдают и умирают, хотя им вполне можно было бы помочь. Другие (чаще всего родителя больных детей), махнув рукой на эту неподъемную процедуру, ввозят лекарство без всякого оформления – фактически контрабандой – или просят об этом своих знакомых.

Человек, к которому обратились с такой просьбой, оказывается перед выбором: согласившись, он рискует навлечь на себя крупные неприятности, а отказавшись, может обречь на смерть ребенка.

Наиболее естественным выходом было бы возложить инициативу регистрации орфанных лекарств на государство – благо это не привело бы к сколько-нибудь заметным финансовым потерям (поскольку сегодня эти лекарства не регистрирует никто и никакого дохода они не приносят). Но для этого нужно придать понятию  «орфанные лекарства» юридический смысл.

В действующем  законодательстве такого понятия нет. Врачи, благотворительные организации и родители больных детей дважды обращались к главе государства с просьбой внести соответствующие поправки в закон «О лекарственных средствах». Наибольшие надежды были связаны с разработанным в Минздравсоцразвития проектом нового закона – «Об обращении лекарственных средств». Действительно, первоначальный вариант законопроекта был соответствующий раздел. И хотя его положения были предельно неконкретны и могли работать только при условии принятия специальных подзаконных актов, заинтересованные стороны вздохнули с некоторым облегчением.

Однако

из текста, поступившего в Думу и принятом ею в первом чтении 29 января, раздел об орфанных лекарствах таинственным образом выпал.

И уже не вернулся в него – несмотря на отчаянные протесты чуть ли не всех заинтересованных сторон, включая даже Формулярный комитет РАМН, и заверения представителей министерства и депутатов Думы, что перед вторым чтением необходимые поправки будут внесены. 24 марта законопроект прошел третье чтение и с 1 сентября вступает в силу. При этом никто не потрудился даже объяснить обществу, кому и чем помешало упоминание об орфанных лекарствах.

По мнению директора благотворительного фонда «Подари жизнь!» Екатерины Чистяковой, чиновники Минздравсоцразвития опасаются, что законодательное признание проблемы даст основание больным и общественности требовать бесплатного обеспечения этими лекарствами нуждающихся в них пациентов.

Возможно, так оно и есть – хотя даже если бы государство в самом деле взяло на себя такие обязательства, оно вряд ли даже заметило бы дополнительные расходы: из-за редкости болезни объемы предполагаемых поставок невелики.

Как бы то ни было, пока высокоразвитые страны разрабатывают новые средства лечения редких болезней, граждане России будут разрабатывать новые схемы полулегальной и нелегальной добычи этих средств. Каждому – свое.

Источник: "Вокруг света", №5, 2010,