28.10.2009 | Наука

Недремлющий брегет

Множество протекающих в нашем теле процессов «привязано» к чередованию дня и ночи

Поздний вечер. Человек сидит в кресле и смотрит телевизор. Вернее, пытается смотреть: у него слипаются глаза, он все чаще зевает – и в конце концов либо выключает телевизор и отправляется спать, либо засыпает прямо в кресле, с пультом в руках. Не то чтобы он очень устал – просто наступило время, когда он обычно ложится спать. и его организм ему об этом напоминает.

А откуда сам организм об этом знает?

Солнечный ключ к генетическим часам

Цикл сна – бодрствования – одно из самых очевидных проявлений так называемого циркадного (от латинского circa dies – «около суток») ритма. Его влиянию подвержены сотни физиологических и биохимических показателей нашего организма: от таких принципиальных, как температура тела, кровяное давление, частота дыхания и пульса, до самых экзотических. Например, буквально несколько месяцев назад японские ученые установили, что естественное свечение человеческого тела в видимом диапазоне (разумеется, сверхслабое) также закономерно меняется в течение суток: ярче всего мы светимся в 4 часа дня, а в 10 утра интенсивность свечения минимальна.

То, что множество протекающих в нашем теле процессов «привязано» к чередованию дня и ночи, само по себе не удивительно. Вопрос в другом: следует ли наш организм внешним сигналам (например, освещенности) или имеет собственные часы?

Для растений, например, существование внутреннего хронометра было доказано еще в начале XVIII века, для человека же этот вопрос оставался открытым еще в середине ХХ-го. В 1938 году американский физиолог Натаниэль Клейтман провел 32 дня в Мамонтовой пещере, где ничто не могло указывать на время суток. Его целью было доказать, что циркадный ритм организма человека – лишь отражение воздействий внешней среды и что, изменив эти воздействия, можно переключить организм на любой другой ритм – например, 28-часовой. Результаты эксперимента оказались довольно двусмысленными: сопровождавший Клейтмана студент Брюс Ричардсон действительно сумел перестроиться на 28-часовые «сутки», а вот самому Клейтману это так и не удалось.

В 1962 году немецкий физиолог Юрген Ашофф провел сходный опыт: испытуемые (первыми из которых были сыновья исследователя) на 4 недели переселялись в подземный бункер, оборудованный всеми удобствами, но лишенный часов и каких-либо каналов, по которым могла бы поступать информация о времени суток. Но в экспериментах Ашоффа никто не требовал от добровольных отшельников подстраиваться под какой-то заданный ритм – они могли сами устанавливать себе какие угодно «сутки», включая и выключая свет по своему желанию. А экспериментатор записывал циклы сна-бодрствования, температуру тела и другие физиологические и поведенческие показатели.

Результаты эксперимента однозначно свидетельствовали: организм человека располагает собственным механизмом измерения времени и, не имея доступа ни к солнцу, ни к часам, продолжает отсчитывать суточный ритм.

Правда, точность хода наших внутренних часов оставляет желать много лучшего: за сутки они отстают в среднем примерно на час. Впрочем, для наших первобытных предков это было вполне приемлемо: их образ жизни не предполагал ни многодневной разлуки с солнечным светом, ни необходимости в столь дробной единице времени, как час.

Ашофф резонно предположил, что помимо часов наш организм имеет специальное устройство, позволяющее эти часы «подводить» в соответствии с реальным ходом солнца. Но что представляют собою сами биологические часы, на чем основана их работа?

В 1971 году знаменитый американский генетик Сеймур Бензер и его коллега по Калифорнийскому технологическому институту Рон Конопка изучали регуляцию циркадного ритма у классического объекта генетики – мушки-дрозофилы. Ее естественный цикл активности, как и следовало ожидать, 24-часовой. Но Бензер и Конопка выявили мутантов с 19- и 29-часовыми циклами, а также совсем аритмичных мух, у которых периоды сна и бодрствования чередовались вовсе случайным образом. Поиск месторасположения всех трех мутаций привел к одному и тому же участку Х-хромосомы, который исследователи назвали Per (от слова period). Это был первый идентифицированный «часовой» ген. Впоследствии оказалось, что Per работает и во внутренних «часах» млекопитающих и что вообще-то генов, участвующих в регуляции суточного ритма, довольно много.

Буквально в последние годы ученым удалось понять, как эти гены взаимодействуют между собой – т. е. фактически реконструировать устройство наших внутренних часов.

Выяснилось, что как и многие придуманные человеком часы, они основаны на колебаниях в системе с отрицательной обратной связью. Только в клеточных часах колеблются не маятники, а концентрация и активность молекул.

Будем считать началом цикла раннее утро: момент, когда белки – продукты генов Bmal и Clock связываются со сециальным регуляторным участком ДНК и «включают» часовые гены Per и Cry. Через некоторое время активированные гены наполняют клетку своими мРНК, а примерно к полудню достигает пика концентрация белков, кодируемых этими генами. Ближе к ночи эти белки начинают проникать в ядро, где прочно связываются с белками BMAL и CLOCK, блокируя их работу. Это приводит к постепенному угасанию активности генов Per и Cry. Но белки PER и CRY недолговечны: когда синтез новых молекул прекращается, имеющиеся в течение нескольких часов распадаются сами собой, позволяя новым порциям белков BMAL и CLOCK беспрепятственно войти в ядро и запустить цикл с начала.

Разумеется, взаимодействия всех этих белков не сводятся к включению-выключению синтеза друг друга – помимо этого, они (точнее, их концентрации) служат сигналами для «времени суток» для множества процессов, привязанных к циркадному ритму. Но все это происходит внутри одной клетки – каждой клетки нашего организма. А как эти клеточные часы синхронзируются между собой и с реальным временем суток?

«Службу точного времени» нашего тела удалось найти в 1972 году американцам Роберту Муру и Виктору Эйхлеру.

Им оказалось супрахиазматическое ядро (СХЯ) – скопление из примерно 20 тысяч нейронов, расположенное в самом основании гипоталамуса, прямо над перекрестом зрительных нервов. Непрерывно получая зрительную информацию, СХЯ «привязывается» к текущему времени суток и в нужный момент шлет сигнал в расположенный поблизости эпифиз – мозговую железу, вырабатывающую гормон сна мелатонин. Залп мелатонина вызывает засыпание, перестривая всю деятельность организма и синхронизируя тем самым собственные ритмы клеток разных тканей. Впрочем, мелатонин – не единственное средство влияния СХЯ на наше тело: другие химические сигналы от СХЯ по сложной цепочке активируют синтез в гипофизе адренокортикотропного гормона – «гормона гормонов», управляющего работой коры надпочечников и секрецией всего «букета» вырабатываемых ими сигнальных веществ. Симфония гормонов, согласованно меняющих свои концентрации, опять-таки позволяет синхронизировать собственные циклы клеток.

Исследователи подозревают, что у СХЯ есть и другие пути выполнения своей задачи, но в любом случае все это пока остается общими схемами. Детальный механизм влияния СХЯ на клеточные часы – на уровне молекулярных взаимодействий – еще предстоит расшифровать.

Споря со временем

Итак, суточный ритм задается совместной работой автономных молекулярных часов и специального органа, согласующего их с астрономическим временем. Но известно, что любые физиологические показатели у человека варьируют в самых широких пределах. И система регуляции циркадного цикла не является исключением.

Существование «жаворонков» и «сов» – иными словами, разных типов суточной активности – всего каких-то несколько десятилетий назад было предметом яростных споров.

В солидных исследованиях на полном серьезе утверждалось, что никаких «сов» нет, а есть только распущенные люди, пытающиеся оправдать свой нездоровый образ жизни. Сегодня то, что пик активности у разных людей приходится на разное время суток, можно считать экспериментально доказанным фактом. Не далее, как в этом году исследователи из университета Альберты в Эдмонтоне (Канада) обнаружили, что у тех испытуемых-добровольцев, которые сами относили себя к «жаворонкам», возбудимость нервных путей внутр головного мозга максимальна около 9 часов утра, а затем постепенно снижается в течение дня. У тех же испытуемых, которые считали себя «совами», мозг оказался наиболее возбудим около 9 вечера. Возбудимость нервных путей – сугубо физиологическая характеристика, мало зависящая от воспитания или «распущенности». Впрочем, годом раньше ученые из британской Медицинской школы Суонси показали, что «жаворонки» и «совы» достоверно отличаются друг от друга временем наибольшей и наименьшей активности ряда генов – в том числе, кстати, и генов Per.

Вероятно, «жаворонки» и «совы» – это своеобразный след эволюционной истории человеческого рода.

Как известно, вид Homo sapiens принадлежит к настоящим обезьянам – группе сугубо дневных животных, активных исключительно в светлое время суток. Это «фамильная черта» обезьян, отличительный признак, который во многом сформировал их облик и предопределил их дальнейшую эволюцию. Но именно им обезьяны выделяются на фоне подавляющего большинства млекопитающих (в том числе своих ближайших родичей – лемуров), эволюционно формировавшихся именно как животные сумеречные и ночные. В результате в генетическом наследии человека хранятся фрагменты двух программ суточной активности – более древней «млекопитающей» и сменившей ее «обезьяньей». У большинства (примерно 80%) людей они не только не мешают друг другу, но и придают своим владельцам запас лабильности: такие люди могут (с большим или меньшим трудом) приспособиться к любому распорядку дня. Многие из этих счастливцев, будучи «отпущены на свободу» – предоставлены самим себе в выборе режима, быстро возвращаются к естественному для них ритму (кстати, многие подопытные Ашоффа говорили о приятном ощущении свободы во время эксперимента), но в общем подъем и отбой в любое постоянное время не причиняют им дискомфорта.

Хуже обстоит дело с той относительно небольшой частью человечества, которая не в состоянии перестроить свой циркадный ритм.

Впрочем, для непереучиваемых «жаворонков» все тоже неплохо – современная цивилизация живет в более-менее подходящем для них режиме, и проблемы у такого «жаворонка» могут возникнуть разве что если он – представитель «золотой молодежи» и основная часть его жизни протекает в ночных клубах. Гораздо хуже приходится противоположному типу – прирожденным «совам». С детского сада и до выхода на пенсию им приходится жить в режиме, абсолютно несовместимом с их естественным ритмом. Каждый день их детства начинается мучительным пробуждением, сонамбулическим завтраком и одеванием под окрики раздраженной мамы («да шевелись же ты!») – а заканчивается тем, что взрослые бесцеремонно прерывают их игры на самом интересном месте и отправляют их на долгое неподвижное лежание в темноте в ожидании сна, который вовсе и не думает приходить. В школе, особенно на первых уроках, они тупы и вялы – их мозг еще не проснулся. Став взрослыми, они осваивают искусство находить какие-то лазейки в мире чужого времени и на полную катушку использовать имеющиеся отдушины – выходные, отпуска и т. д. Некоторым удается даже найти социальные ниши, позволяющие им существовать в более приемлемом режиме (от ночного сторожа до вольного художника – современное общество порождает их не так уж мало). Но детей все равно приходится отправлять в школу именно по утрам...

Многолетнее постоянное насилие над собственным циркадным ритмом (как и над любой другой физиологической системой) не может пройти даром.

Систематических исследований того, какие последствия для здоровья влечет хронический конфликт между внутренним и навязанным извне ритмом, пока не проводилось – как уже говорилось, само существование «жаворонков» и «сов» до недавнего времени было предметом дискуссии. Но согласно выборочному исследованию Института сомнологии в Беркли (Калифорния), среди тех опрошенных, кто причислял себя к «совам», 52% страдали хроническими заболеваниями (среди «жаворонков» – 24%). 62% «сов» (и только 11% «жаворонков») в той или иной мере страдали расстройствами нервной системы. Соотношение страдающих депрессией достигало 1:40.

Сегодня эта проблема активно обсуждается, причем не только среди медиков: общество начинает осознавать, что заставляя значительную часть своих членов жить в противоестественном для них ритме, оно, помимо всего прочего, сильно снижает продуктивность их труда. Однако пока дело ограничивается только обсуждениями: решения этой проблемы до сих пор не найдено.

Зато в последние четыре с небольшим десятилетия буквально на пустом месте была создана проблема, задевающая уже не ту или иную часть населения, а всех без исключения. Речь идет о так называемом летнем времени: ежегодном переводе часов на час вперед весной и на час назад – осенью. Вопреки часто встречающимся утверждениям, проблемы создает не отклонение от истинного солнечного времени (в конце концов, то, что наивысшее положение солнца на небе – полдень – должно соответствовать 12 часам – чистая условность), а именно часовые «скачки» раз в полгода. Час – величина достаточно заметная для механизмов, обеспечивающих наш циркадный ритм, и внезапный сдвиг пробуждения на час создает весьма ощутимый сбой. Разумеется, резервы нашей «службы времени» достаточны, чтобы довольно быстро этот сбой ликвидировать – но во-первых, на это требуется время, а во-вторых, за все приходится платить.

Точный размер этой платы до сих пор неизвестен: как ни странно, за многие десятилетия применения летнего времени (только в нашей стране оно применяется уже 28 лет) так и не появилось всесторонних, достоверных и надежных данных о влиянии этой практики на здоровье населения. Противники перевода стрелок (среди которых немало специалистов-медиков и особенно хронобиологов и исследователей сна) указывают, что последствия перехода не ограничиваются психологическим дискомфортом в первые несколько дней. По данным американских исследователей, в первые дни после перехода количество смертельных исходов от несчастных случаев в США возрастает на 6%, травм с утратой трудоспособности – на 7%.

Российская статистика выглядит не менее впечатляющей: в первые пять дней число выездов «скорой помощи» к больным с сердечными приступами и гипертонией увеличивается на 11%. Число попыток самоубийств в этот период на 60% больше, а число смертей от инфаркта – на 75% больше, чем в среднестатистические дни. Число несчастных случаев в первые две недели после перехода увеличивается на 29%.

Официальные лица – как в России, так и в Евросоюзе и других странах, применяющих летнее время – неизменно отвечают, что убедительных научных данных об отрицательном влиянии этой практики на здоровье населения нет. При этом, однако, сами они признают, что данных нет, потому что нет соответствующих исследований, – и по-прежнему не торопятся эти исследования инициировать. В результате в высшей степени подозрительная с точки зрения хронобиологии и хрономедицины практика не только сохранется, но и продолжает охватывать новые страны, а также страны, уже отвергшие ее. Так, сразу после обретения независимости государства Балтии отменили переход на летнее время. Однако им пришлось вернуться к нему после вступления в ЕС, для членов которого применение летнего времени обязательно.

Проблемы временного сдвига бывают и более специфическими. Так, например, всем известна проблема авиапассажира, пересекшего несколько часовых поясов: его внутренние часы оказываются в резком разладе с местным временем. Для нашей внутренней системы измерения времени эта ситуация абсолютно нештатная: эволюция не могла выработать никаких специальных механизмов на сей случай, потому что не могла столкнутьсяс ним. Тем не менее

обычной гибкости нашего циркадного ритма, как правило, хватает, чтобы за какие-нибудь сутки (максимум – за двое) восстановить гармонию.

Однако в последнее время в мире формируется своеобразная социальная группа: международные чиновники и менеджеры, у которых в перелетах проходит заметная часть жизни. У них перелеты могут следовать один за другим, порой по три-четыре кряду, причем в произвольных направлениях: сегодня на восток, завтра на запад. Трудно вообразить тот хаос, который творится при этом в механизмах их циркадного ритма, особенно в системе общей синхронизации, непрерывно получающей противоречивые сигналы.

Трудно сказать, каковы будут последствия такого образа жизни. Сам феномен еще слишком молод; молоды и здоровы люди, относящиеся к этой группе. Их индивидуальной лабильности и простых бытовых приемов, видимо, пока хватает, чтобы справляться с этой проблемой. Кроме того, в этой социальной группе принято следить за своим здоровьем, и есть надежда, что «небожители» будут выходить из этой гонки раньше, чем изменения в их психике и физиологии потребуют специальных мер. Тем не менее было бы весьма интересно приглядеться к тому, что происходит у этих людей с циркадным ритмом и его механизмами.

Другие ритмы

Из ритмов, не связанных с сутками, в жизни человека большое значение имеет, пожалуй, только один – менструальный цикл женского организма. В данном случае природа искала принципиально новый тип регуляции репродуктивной системы, который позволил бы скрыть период готовности женщины к зачатию как от ее партнера (для которого она всегда должна была оставаться привлекательной), так и от нее самой. Решение получилось изящным, хотя и доставляющим массу неудобств прекрасной половине человечества. Но насколько закономерна – или случайна – его связь с периодом обращения спутника Земли по своей орбите?

Механизмы менструального цикла и его регуляции сейчас неплохо изучены, и в них не найдено ни одного элемента, через который фазы Луны могут его скорректировать: это абсолютно автономный цикл, также основанный на схеме отрицательной обратной связи в сложной системе гормонов, последовательно активирующих и подавляющих друг друга.

С другой стороны, высокая стандартность цикла (при том, что все человеческие показатели отличаются высочайшей интеллектуальной изменчивостью) и поразительно точное совпадение его длины с длительностью лунного месяца не позволяют считать это простой случайностью. При этом следует учесть, что менструальный цикл хотя и весьма стабилен, но все же поддается внешним корректировкам (известны, например, случаи «синхронизации» циклов у спортсменок в результате длительных интенсивных совместных тренировок в замкнутом помещении). Видимо, решение этой загадки – задача будущих исследований.

После суток и месяца следующий естественный период – год. У многих существ – от растений до птиц – в самом деле есть годичные ритмы, порой предусматривающие коренную перестройку организма от сезона к сезону. (Впрочем, есть и менее драматические проявления годичной ритмики – например, линьки у зайца-беляка или обыкновенной белки, позволяющие им менять летнюю окраску на зимнюю и наоборот.)

Регулирует эти процессы уже знакомое нам супрахиазматическое ядро, умеющее не только определять время суток, но и сравнивать день ото дня продолжительность светового времени – и по этой информации устанавливать время года.

Однако у человека ничего подобного не найдено. Что, в общем-то, не удивительно: вся эволюция человеческого рода протекала в Восточной Африке, в районах, лежащих поблизости от экватора. Восточноафриканский климат отличается выраженной сезонностью (муссоны с Индийского океана резко делят здешний год на сухой и влажный периоды), но на фотопериодизме тут ничего не построишь: в этих районах длина светового дня либо постоянна, либо колеблется в ничтожных пределах. В высокие же широты человек пришел вполне сформированным, причем сравнительно недавно (считанные десятки тысяч лет назад) и никаких приспособлений к резкой сезонности выработать уже не успел. Кстати, проживание «экваториального» существа в регионах с широкими колебаниями долготы дня и ночи само по себе создает интересную хронобиологическую проблему. Но она еще ждет своих исследователей.

Ну а как же то, что первым приходит в голову современного горожанина при слове «биоритмы»? Как же знаменитые «физический», «эмоциональный» и «интеллектуальный» ритмы?

Если кто успел подзабыть эту некогда чрезвычайно модную теорию, то напомним ее вкратце. Она постулирует, что с момента рождения (или зачатия – разные школы трактуют этот вопрос по-разному) человека в его организме запускаются некие ритмы, определяющие его текущие возможности – физические, эмоциональные и умственные. Невзирая ни на какие обстоятельства развития, неведомый счетчик отстукивает заданный период, в течение которого человек проходит путь от пика к спаду и обратно. Что именно за величина растет и падает на графике и в каких единицах она измеряется – неизвестно, но колеблется она по обычному гармоническому закону и графически выглядит как простая синусоида. Вернее, три синусоиды, причудливым образом переплетающиеся друг с другом, поскольку периоды у них различаются: «физический» ритм имеет период 23, «эмоциональный» – 28 и «интеллектуальный» – 33 дня. Точки перехода любой из линий через ось считаются «критическими» (хотя по идее соответствующая функция должна просто иметь среднее для данного человека значение). Особенно опасны двойные и тем более тройные критические точки, в которых ось пересекают две или три линии. В такие дни человеку следует быть крайне осторожным во всех поступках – от перехода улицы до деловых решений.

Теория «трех ритмов» родилась и оформилась в самом начале ХХ века. Ее создателями считаются венский психотерапевт Герман Свобода, берлинский отоларинголог Вильгельм Флисс и преподаватель из Инсбрука Фридрих Тельчер.

Считается, что Свобода и Флисс независимо друг от друга открыли «физический» и «эмоциональный» ритмы, но на самом деле полученные ими численные значения заметно отличались и друг от друга, и от тех значений, которые приняты ныне. Чеканная триада «23 – 28 – 33» сложилась позже.

При своем появлении теория «трех ритмов» получила некоторую известность, но интереса у академических ученых не вызвала и вообще особого успеха не имела. Звездный час теории пробил после изобретения и мало-мальски широкого распространения компьютеров, позволявших моментально и с любой точностью рассчитать график счастливых и несчастливых дней для любого человека, зная только дату его рождения. В 1970-х годах не было, наверное, программиста, к которому его знакомые не обращались бы с просьбой рассчитать им их биоритмы.

Однако вместе с компьютерами пришли и новые стандарты экспериментальной работы и статистической достоверности.

Многочисленные строгие проверки, предпринятые в 1970-е – 80-е годы, не обнаружили никаких подтверждений существования «трех ритмов».

Мода на «биоритмы» пережила даже вторую волну после распространения персональных компьютеров и интернета, из которого можно скачать простенькую программку и рассчитывать собственные биоритмы хоть ежедневно. Но все это уже происходило в той же области, где давно существуют и процветают гороскопы, гадания и самопальные тесты.

Впрочем, это и не удивительно. Напротив – на фоне того, что мы знаем сегодня о регуляции ритмических процессов в нашем организме, крайне странным выглядело бы существование ритмов, не подверженных влиянию ни внешних периодических процессов, ни внутренних генетических механизмов.

Источник: «Вокруг света» № 10, 2009,