09.07.2009 | Наука / Общество

Инфекция, живущая в нищете

Туберкулез стал известен человечеству задолго до появления романов и энциклопедий

Бледное лицо, впалые щеки, на которых играет неестественно яркий румянец, и регулярные приступы кашля, оставляющие на белоснежном платке красные пятна... Всякий образованный человек, увидев эти симптомы, с первого взгляда понимал, чем страдает его собеседник. Эта болезнь была не просто распространенной и опасной – она была своего рода символом беспощадного рока, «чумой XIX века». Ей, наверное, принадлежит рекорд по числу погибших от нее литературных героев. Впрочем, сами литераторы тоже нередко становились ее жертвами – как и врачи, пытавшиеся ее лечить, и люди других профессий. Сто лет назад в европейских странах на долю этой болезни приходилось от одной седьмой до одной четвертой всех смертей.

Бронированный микроб

Туберкулез стал известен человечеству задолго до появления романов и энциклопедий. Изменения, характерные для этой болезни, были найдены на костях архантропа, жившего полмиллиона лет назад на территории современной Турции.

Но доказать именно туберкулезную природу этих изменений вряд ли когда-нибудь удастся, так что официально самые древние туберкулезные больные – мать и ребенок, жившие около 9 тысяч лет назад неподалеку от Хайфы. Из их останков, найденных в 2008 году израильскими археологами, удалось выделить ДНК возбудителя туберкулеза.

Следы этой болезни обнаруживаются у египетских и перуанских мумий, ее симптомы упоминаются в знаменитом вавилонском Кодексе Хаммурапи, ее подробное описание можно найти в трудах Гиппократа. И все это время врачи спорили о природе этой болезни.

Только в 1882 году знаменитый микробиолог Роберт Кох окончательно доказал ее инфекционную природу, выделив ее возбудителя. В современной систематике эта бактерия носит имя Mycobacterium tuberculosis (впрочем, вызывать заболевание могут и два ее ближайших родича – M. bovis и M. africanum), но ее и сегодня нередко называют «палочкой Коха».

Она в самом деле напоминает палочку – длинную (до 10 микрон в длину), тонкую (0,2 – 0,6 микрона), с закругленными концами. Эту форму бактерии придает микрокапсула – специальная полисахаридная оболочка, «надетая» поверх обычной бактериальной клеточной стенки. Можно сказать, что это настоящая броня – прочная, жесткая, устойчивая к губительным для большинства бактерий веществам. В значительной мере ей туберкулезная палочка обязана своей невероятной выносливостью: на поверхности предметов и в частицах пыли она сохраняет жизнеспособность в течение многих дней, в воде – до 5 месяцев. Она не погибает в кислой среде (где большинство бактерий живет не больше нескольких минут), до 5 часов остается живой после обработки хлорными дезинфектантами, в высушенном виде выдерживает до 25 минут кипячения. При этом в отличие от «нормальных» бактерий туберкулезная палочка не образует каких-то специальных спор для переживания неблагоприятных условий – ее капсула обеспечивает ей практически такую же защиту, как оболочки спор, но при этом не препятствует активной жизнедеятельности.

Чудо-броня дает микобактерии и другие важные преимущества (о них – несколько позже), но за все надо платить. Сквозь такие латы невозможно выставить наружу жгутик – поэтому микобактерии неспособны к активным движениям. Непростой задачей становится и деление бронированной клетки – туберкулезные бактерии размножаются на редкость медленно (из-за чего их выделение и идентификация заняли у Коха целых 17 лет).

Естественная среда обитания для туберкулезной палочки – организмы теплокровных животных, в том числе человека.

Она может проникать в тела своих жертв разными путями – с пищей, при кожном контакте и т. д., и способна поражать почти любые ткани – от кожи до мозга. Но самый удобный для палочки Коха вход в организм – дыхательные пути, и свыше 80% случаев туберкулеза – это туберкулез органов дыхания, знаменитая чахотка.

При попадании в ткань микобактерия не выделяет никаких собственных токсинов, а ее полисахаридная броня практически лишена антигенных свойств. Поэтому и реакция иммунной системы на это вторжение развивается довольно медленно. Некоторое время палочки размножаются почти беспрепятственно, но в конце концов к месту вторжения прибывают специализированные клетки-пожиратели – макрофаги, приступающие к поглощению незваных гостей. Но тут выясняется, что доспехи палочки почти неуязвимы для лизосомных ферментов.

Кроме того, бактерия выделяет целый букет веществ, повреждающих и блокирующих лизосомы. В результате уже поглощенный микроб не только остается живым, но и начинает постепенно разрушать изнутри поглотившую его клетку.

В конце концов макрофаг погибает (выделяя при этом вещества, раздражающие и повреждающие ткань, в которой разыгрывается сражение), а палочки вновь оказываются на свободе и возобновляют разрушительную работу.

Иммунной системе приходится взяться за дело всерьез. Макрофаги при помощи специальных сигнальных молекул-интерлейкинов зовут на помощь одну из разновидностей лимфоцитов – Т-хелперы, и предъявляют им для ознакомления ключевые фрагменты микробных белков. Ознакомившись с материалом, Т-хелперы санкционируют применение спецсредства – так называемого «кислородного взрыва». Активированные ими макрофаги начинают интенсивно вырабатывать перекись водорода и другие активные соединения кислорода. Эти в высшей степени агрессивные вещества разрушают броню микобактерий и сжигают их химическое оружие, позволяя лизосомам наконец-то приступить к перевариванию неуязвимого врага.

Дальнейший ход ожесточенного сражения зависит от соотношения сил сторон.

Если войско иммунных клеток достаточно велико и умело, они локализуют очаг вторжения, подавляют размножение микобактерий и их распространение по организму. Но полностью вытравить из организма зловредную палочку не удается почти никогда – какое-то число микробов, укрывшись внутри поврежденных макрофагов, остаются в организме на многие годы, часто до конца жизни. Они не активны и их присутствие отчасти даже полезно: они держат иммунную систему в тонусе, побуждая ее поддерживать популяцию Т-лимфоцитов, знакомых с возбудителем туберкулеза. Но побежденные палочки всегда готовы вновь активизироваться, если иммунитет по каким-либо причинам ослабнет.

Так или иначе этот исход можно считать благоприятным. Гораздо хуже, если макрофаги промедлят с мобилизацией, и микобактерии успеют размножиться до некоторой критической массы. В этом случае баланс сил меняется: макрофаги не успевают поглощать все прибывающих микробов и, объевшись ими, массово гибнут; снижается и активность Т-хелперов. На поверхности пораженной ткани появляются характерные бугорки (по которым болезнь и получила свое название: «бугорок» по латыни – tuberculum; в старой русской медицинской литературе эту болезнь иногда именовали «бугорчаткой»). Внутри них находятся пузырьки (гранулёмы), заполненные жидкостью с остатками погибших клеток – идеальной питательной средой для микобактерий. Среди прочих обломков клеточного содержимого в ней плавают протеолитические ферменты, разрушающие окружающую ткань. Гранулёмы множатся в числе, сливаются, разъедают ткань все глубже, превращаясь в туберкулезные каверны. Очаг разрушения раздражает легкие, человек кашляет – и новые порции микробов устремляются в атмосферу. В какой-то момент разрушение доходит до кровеносных сосудов – и отделяемая при кашле мокрота все гуще окрашивается кровью. Так выглядит легочный туберкулез, но в принципе то же самое происходит в любом пораженном микобактериями органе – тем более, что после прорыва обороны в первичном очаге заражения палочки Коха с током крови распространяются по всему организму и селятся во всех подходящих тканях.

К счастью, этот сценарий реализуется не так уж часто.

Если человек инфицирован возбудителем туберкулеза, вероятность развития у него болезни составляет около 8% в первые два года после заражения. В более поздние сроки это еще менее вероятно.

И все же сегодня на планете каждый год заболевают туберкулезом около 8 млн человек. Примерно 2 – 2,5 млн ежегодно умирают от этой болезни и вызванных ею осложнений. Согласно оценкам ВОЗ, туберкулезной палочкой инфицировано свыше двух миллиардов человек – треть всего населения планеты.

Бремя бедных

Почему из множества зараженных лишь немногие превращаются в туберкулезных больных? Во времена Роберта Коха это было совершенно непонятно: наука того времени была поглощена только что открытым миром возбудителей, путями их распространения и проникновения в организм, возможностью создания профилактических вакцин. Сегодня мы гораздо лучше понимаем, что заражение – всегда процесс двусторонний, и очень многое в нем зависит от состояния организма, в который вторгается возбудитель.

Исход сражения микобактерии с иммунной системой зависит от множества факторов, и один из важнейших среди них – питание.

Иммунная система с точки зрения организма не является жизненно важной – и потому, когда ему хронически не хватает ресурсов, иммунная ткань попадает под сокращение. А как мы уже знаем, успех в борьбе с возбудителем туберкулеза возможен только если иммунный ответ будет достаточно мощным. С давних пор было известно, что зажиточные, хорошо питающиеся люди имеют мало шансов заболеть туберкулезом, даже постоянно обитая под одной крышей с чахоточным больным.

Впрочем, возможности иммунной системы зависят не только от упитанности организма, но и от множества других параметров: витаминного баланса, эмоционального состояния, гормонального фона.

Иммунитет слабеет при хроническом утомлении, переохлаждении, сахарном диабете и многих других болезненных состояниях – и все это отражается на шансах развития туберкулеза.

Однако не все факторы, влияющие на вероятность заболевания, связаны с иммунитетом. Хотя возбудитель туберкулеза – аэроб (т. е. его обмен веществ основан на потреблении кислорода), избытка кислорода он не любит. Даже в легких он предпочитает селиться в их верхней, хуже всего вентилируемой части. Еще губительнее для него прямой солнечный свет. Не удивительно, что туберкулез издавна был известен как болезнь обитателей темных и затхлых подвалов, ночлежек, перенаселенных общежитий и казарм.

Многочисленные исследования выявили связь риска туберкулеза с огромным числом внешних и внутренних факторов. Но даже зная все это, врачи часто не могут объяснить, почему у одного пациента страшные каверны в легких вдруг перестали расти и начали рубцеваться, а у другого, наоборот, внезапно активизировался давно закрывшийся очаг.

Тем не менее сокращение заболеваемости туберкулезом началось в Европе еще в XVIII – первой половине XIX веков. Видимо, оно стало результатом постепенного улучшения питания и условий жизни беднейших слоев населения, особенно городского.

Во всяком случае, медицина того времени не имела практически никаких средств для лечения или профилактики этой болезни. Туберкулезному больному, как правило, прописывали обильное и разнообразное питание, свежий воздух, прогулки; советовали избегать утомления. Если позволяли финансовые возможности, больного отправляли на курорт – лучше всего горный, разреженный воздух которого заставлял человека дышать глубоко, проветривая все участки легких. Наконец, в особо тяжелых случаях врачи решались на хирургическое вмешательство – вплоть до удаления части легочной ткани или даже целиком одного из легких.

Впрочем, этот путь лечения туберкулеза может служить идеальной иллюстрацией к известному язвительному определению «хирургия – это терапия, доведенная до отчаяния». Дренаж каверн и удаление изъеденной, превратившейся в рассадник инфекции ткани, конечно, уменьшал количество микобактерий в организме, но их оставалось все же слишком много, чтобы патологический процесс прекратился. Некоторым больным (в том числе таким, которых врачи считали обреченными) удавалось полностью избавиться от болезненных явлений: прекращались разрушение ткани и кровавый кашель, каверны рубцевались. Но это были редкие счастливые исключения. Около половины тех, у кого развивалась болезнь, умирали в течение одного-двух лет, а почти у всех остальных туберкулез переходил в хроническую форму – и это почти никак не зависело от проводимого лечения.

Открытие Коха долгое время имело разве что диагностическое значение: теперь врачи хотя бы могли точно определять туберкулез.

Впрочем, и это было не так просто: из-за крайне медленного размножения палочек Коха стандартный путь микробиологического анализа – высев пробы на питательную среду и исследование выросших на ней бактерий – занимал несколько месяцев. Правда, в 1890 году тот же Кох получил туберкулин – водно-глицериновый раствор молекулярных «обломков» туберкулезных бактерий, содержащий их основные антигены. Кох надеялся, что эту субстанцию можно будет применять в качестве вакцины, но потерпел неудачу – профилактическим действием туберкулин не обладал. Зато введя его под кожу обследуемому пациенту, можно было по ответной реакции определить, инфицирован ли он возбудителем туберкулеза. Модификации этой пробы, разработанные в первые годы ХХ века австрийцем Клеменсом Пирке и французом Шарлем Манту, широко применяются до сих пор. Еще одним мощным методом диагностики стали открытые в 1895 году рентгеновские лучи: характерные затенения на рентгеновских снимках легких позволяли установить не просто факт знакомства организма с микобактериями, а именно наличие разрушительного процесса. Но выявленную болезнь по-прежнему было нечем лечить.

Попытки создать вакцину от туберкулеза продолжались, но все препараты на основе убитых бактерий или их фрагментов оказывались неэффективны.

Только в 1919 году врач Альбер Кальмет и ветеринар Камиль Герен вывели культуру «ручных» туберкулезных палочек – их введение не вызывало развития заболевания, но создавало иммунитет. Эта культура и стала первой вакциной от туберкулеза, известной под аббревиатурой БЦЖ (от Bacillus Calmette – Guerin, т. е. «бацилла Кальмета – Герена»).

Она до сих пор остается самой популярной в мире, ее образцы были разосланы в противотуберкулезные учреждения многих стран мира (в частности, в 1925 году Кальмет передал вакцину БЦЖ ведущему советскому специалисту профессору Льву Тарасевичу) и положили начало бесчисленным национальным и специализированным версиям вакцины. Тем не менее ее массовое применение до сих пор вызывает споры, и, например, в США массовая вакцинация против туберкулеза не проводилась никогда. Да и в Европе широкое применение вакцины началось только после Второй мировой войны, когда резкое падение уровня и качества жизни европейцев грозило вылиться в гигантскую эпидемию туберкулеза.

Примерно тогда же было создано еще одно важнейшее оружие против этой болезни. Дело в том, что капсула палочек Коха делает их неуязвимыми для многих антибактериальных препаратов. Против них оказались бессильны и «волшебные пули» Пауля Эрлиха – сульфаниламиды, и открытый в 1928 Александром Флемингом первый антибиотик – пенициллин. Но

в 1943 году американский микробиолог Зельман Ваксман выделил из почвенных грибов-лучевиков антибиотик стрептомицин, перед которым не устояли латы микобактерий. Впервые в распоряжении врачей появилось по-настоящему эффективное средство против туберкулеза.

Иногда они возвращаются

Начиная с 1940-х годов и заболеваемость туберкулезом, и смертность от него быстро и неуклонно снижались во всех развитых странах. В 1950 году в США на каждые 100 000 жителей пришлось 25 смертей от туберкулеза и его последствий; в 1987-м – 0,8. В Великобритании за это же время этот показатель упал с 39 до 1, во Франции – с 59 до 1,8, в Японии со 162 до 4,1. Примерно такая же картина наблюдалась и с заболеваемостью: исходный уровень и темпы снижения в разных странах были разными, но тенденция – одна  и та же. Казалось, еще немного – и «чума XIX века» будет полностью побеждена и списана в архив истории медицины.

Правда, и на этом фоне время от времени возникали труднообъяснимые и неприятные данные.

Вакцина БЦЖ, показывавшая хоть и не абсолютную, но довольно высокую эффективность в Европе (масштабное английское исследование 1956-63 годов показало 84-процентную надежность защиты в течение 5 лет после прививки), почему-то гораздо хуже работала на других континентах.

Исследование, проведенное в 1960-е годы в Алабаме и Джорджии, показало всего 14-процентную эффективность прививки (и это послужило одной из причин отказа США от обязательной вакцинации туберкулеза). Еще сокрушительнее были данные опубликованного в 1979 году индийского исследования: защитного действия вакцины не удалось обнаружить вообще. Аналогичные данные были получены в Малави и некоторых других тропических странах. Генетические отличия самих прививаемых оказались ни при чем: на детей живущих в Англии индийцев вакцина действовала так же успешно, как и на чистокровных англичан.

Причины таких различий до сих пор точно не известны. Согласно наиболее популярной гипотезе, в странах с широким распространением туберкулеза человек с рождения контактирует с микобактериями и к моменту вакцинации у него уже сформирован иммунный ответ. Мощности этого ответа достаточно, чтобы немедленно убить введенные в организм мирные бациллы Кальмета – Герена, но на отражение атаки болезнетворного дикого штамма его не хватает – как мы помним, микобактерии умеют повреждать и даже убивать иммунные клетки. (Отчасти поэтому прививки БЦЖ сейчас делают в первые дни жизни новорожденного, когда его организм еще незнаком с дикими штаммами возбудителя.) Но так или иначе это были частные случаи – досадные, но не менявшие общей радужной картины.

Положение изменилось в середине – второй половине 1980-х годов, когда практически во всех странах мира заболеваемость туберкулезом перестала снижаться, а во многих – начала расти.

Отчасти это было связано с известной самоуспокоенностью и врачей, и общества: по мере того, как туберкулез превращался из одного из главных факторов смертности в редкую болезнь, людей все труднее было убедить в необходимости прививок и регулярной флюорографии. Но главный сюприз преподнесли микобактерии, проявившие необычайные способности по части адаптации к применяемым против них лекарствам.

Способность микроорганизмов выработать устойчивость практически к любому химическому агенту была обнаружена довольно давно. Естественным ответом медиков была частая смена применяемых препаратов, а еще лучше – применение сразу нескольких, действующих на разные биохимические системы. С самого начала эры антибиотиков для химиотерапии туберкулеза применялась триада препаратов: стрептомицин, изониазид и парааминосалициловая кислота (ПАСК). Но оказалось, что возбудители туберкулеза могут выработать устойчивость и сразу к нескольким препаратам. Штаммы со множественной лекарственной устойчивостью (полирезистентные) стали настоящим бедствием для современной фтизиатрии.

Еще одним неприятным сюрпризом оказалось появление в мире СПИДа.

Как мы помним, эффективная иммунная защита от туберкулеза невозможна без участия в ней Т-хелперов, а именно эту разновидность лимфоцитов заражает и губит вирус иммунодефиуита человека (ВИЧ). Больной СПИДом имеет все шансы стать легкой добычей не только вторгшихся извне палочек Коха, но и тех, которые скрытно обитают в его организме (не забудем, что этим микробом инфицирован каждый третий житель Земли). Сочетание «туберкулез + СПИД» грозило ускорить эпидемию туберкулеза в десятки раз.

Все сказанное оказалось в полной мере справедливо для России и других постсоветских стран. Но здесь к общемировой проблеме добавились дополнительные осложнения. Во-первых, возвращение туберкулеза совпало с кризисом традиционной советской системы здравоохранения, ориентированной на отражение именно таких угроз. Разом лишившись и административных рычагов, и материально-финансовых ресурсов, эта система оказалась не в состоянии обеспечить даже приемлемую точность учета туберкулезных больных – не говоря уж о жестком соблюдении схем лечения, без которых невозможно предотвратить появление полирезистентных форм.

Но главной ареной «второго пришествия туберкулеза» стали тюрьмы и следственные изоляторы.

В 1990-х годах в российских местах заключения в каждый момент времени находилось около миллиона человек. Ежегодно в них попадало около 300 тысяч новичков и столько же освобождалось. Вечно переполненные, лишенные солнечного света, почти не проветриваемые камеры превратились в настоящие цеха по производству и выпуску на волю туберкулезных микробов. Тюремная медицина, даже в еще большей степени, чем обычная, страдавшая от нехватки финансов и лекарств, не только не могла справиться с этой волной, но, применяя «сокращенные» схемы лечения, содействовала появлению полирезистентных штаммов. В довершение всего многие российские заключенные намеренно прививают себе туберкулез (покупая для этой цели у больных сокамерников высушенную мокроту), чтобы получить положенные таким больным льготы – усиленное питание, освобождение от тяжелых работ и т. д.

В результате заболеваемость туберкулезом в России всего за 6 лет выросла вдвое – с 33,2 случаев на 100 000 населения в 1990 году до 67,5 в 1996-м. К 2000 году этот показатель достиг 90, позднее он несколько снизился, но и сейчас колеблется у отметки 83 – 84.

И если в развитых странах рост заболеваемости не сопровождался ростом смертности, то в России смертность росла даже быстрее заболеваемости: с 8,4 в 1987 году до 22 в 2003-м. Из всех смертей от инфекционных заболеваний в России почти три четверти приходится на туберкулез и его последствия.

Правда, в самые последние годы заболеваемость туберкулезом и смертность от него в России вроде бы не растут. Еще больше оптимизма внушает динамика «тюремного туберкулеза»: по сравнению с серединой 90-х заболеваемость в местах лишения свободы сократилась в 2,5 раза (хотя ее абсолютная величина все равно выглядит чудовищно: больше 1600 случаев на 100 000 заключенных). Однако уже сейчас ясно: до победы над болезнью, которая считалась почти ушедшей в прошлое, еще очень далеко.

Источник: «Вокруг света» № 2, 2009 (под назв. «Агрессоры из микромира»),