10.12.2009 | Наука

Собачья смерть

Древняя грозная болезнь сегодня лишь относительно усмирена – но так и не понята

Среди множества известных нам античных богов и божеств мы почти не найдем олицетворений болезней. Боги воплощали стихии или человеческие занятия, болезни же были лишь орудием в их руках. Причем орудием универсальным: насылать на людей те или иные болезни или избавлять от них могли самые разные боги.

Но из этого правила есть свои исключения.

В античном пантеоне мы находим среди прочих бога Аристакса – сына Аполлона. Он был именно богом  болезни, причем одной-единственной – бешенства.

Болезнь, которую ни с чем не спутаешь

Уже одно это показывает, насколько бешенство выделялось среди других бичей рода человеческого. И действительно, обычно при чтении древних текстов содержащиеся в них сведения о болезнях труднее всего поддаются переводу в современные понятия. Под одним и тем же древним названием могут скрываться десятки современных болезней (часто не имеющих между собой почти ничего общего) и наоборот: то, что древние считали разными болезнями, впоследствии нередко оказывалось разными формами одной и той же. Историки медицины сопоставляют скудные сведения о симптомах и течении болезни и до сих пор спорят, от чего умер Александр Македонский или что за мор поразил Афины во время Пелопоннесской войны.

Бешенство известно на протяжении всей писаной истории человечества: упоминания о нем содержатся в шумерских законах (ок. 2300 г. до н. э.), изображения бешеных собак можно найти на древнеегипетских фресках. Бешенство встречается на всех континентах, кроме Австралии и Антарктиды, однако отсутствует в ряде островных государств: в Новой Зеландии, Японии, на Кипре, Мальте, Британских островах. Кроме того, бешенство никогда не было отмечено в Норвегии, Швеции, Финляндии, Испании и Португалии. Человек чаще всего заражается бешенством от животных семейства псовых (за исключением Центральной и Южной Америки, где основным агентом заражения выступают кровососущие летучие мыши). Однако круг животных, подверженных этой болезни, гораздо шире. Достоверно известна подверженность бешенству кошек, рысей, енотов, барсуков, куниц, скунсов, мангустов, летучих мышей, кроликов, различных видов грызунов, копытных (лошадей, свиней, овец, коз, крупного рогатого скота), обезьян, опоссумов. Считается, что в той или иной степени к бешенству чувствительны все млекопитающие и, возможно, птицы. Долгое время вирус бешенства считался не имеющим близких родственников; его географическое разнообразие было относительно невелико, так что антитела к одному штамму вируса оказывались эффективны и против других. В последние десятилетия ученые обнаружили на разных континентах ряд сходных вирусов, также отнесенных к роду Lyssavirus: вирусы Лагос, Мокола, Дювенхейдж, вирусы европейских и австралийских летучих мышей. Вызываемые ими болезни иногда называют псевдобешенством. Помимо типичной формы бешества, связанной с неукротимой агрессией, у людей и животных иногда встречается также «тихая» форма. Домашние животные, болеющие ею, не только не проявляют агрессии, но наоборот – чаще обычного ластятся к хозяину, стараются привлечь его внимание, лижут его руки и лицо. Вирус бешенства не может проникнуть сквозь неповрежденную кожу, но при попадании слюны больного животного в ранку или на слизистую оболочку (например, на губу) заражение вполне возможно. При этом человек не связывает поведение своего любимца с бешенством и не обращается за помощью. Насторожить его могут другие признаки болезни (водобоязнь, стремление грызть и заглатывать несъедобные предметы), а также скорая смерть животного – «тихое» бешенство ничуть не менее смертоносно, чем обычное. Передача возбудителя бешенства непосредственно от человека к человеку в принципе возможна, но встречается крайне редко. Таких случаев известно всего несколько, причем механизмом передачи были не укусы. Чаще всего инфекция передавалась при непосредственном контакте слизистых (поцелуе); описаны случаи трансплацентарной передачи – заражения плода больной матерью. Самый невероятный случай произошел в 2005 году в Германии, когда от бешенства скончались сразу три человека в разных городах – Ганновере, Марбурге и Ханноверш-Мюндене. Расследование показало, что всем троим были пересажены органы, взятые у молодой женщины, умершей от передозировки наркотиков. При изъятии органы прошли стандартную проверку на ряд опасных вирусов (ВИЧ, вирус гепатита и т. д.), но проверить их на вирус бешенства никому не пришло в голову.

Но к бешенству все это не относится. Оно известно в истории практически всех древних народов – и у всех у них слово, которым оно называлось, не обозначало никакой другой болезни и лишь иногда использовалось в переносном смысле (как, например, в «Илиаде», где ахеец Тевкр называет бешеной собакой Гектора).

В современной медицине словом «бешенство» (по-латыни rabies) называют то же самое состояние, которое еще в 100 году описал в своем фундаментальном трактате знаменитый древнеримский врач Авл Корнелий Цельс.

Болезнь обычно начинается с появления собаки (или дикого животного – волка, лисы и т. д.) со странным поведением. Она возбуждена, яростно роет землю, грызет, разрывает и проглатывает чуть ли не все, что попадется. Глаза воспаленные, красные, из пасти все время стекает слюна. При виде людей (а также собак или вообще любых животных) такая собака молча бросается в атаку, не заботясь о собственной безопасности. Она стремится только кусать, рвать зубами плоть жертвы и обычно не останавливается, пока ее не убьют.

С покусанным человеком довольно долго словно бы ничего нее происходит. Раны от собачьих зубов затягиваются и перестают болеть.

Однако в какой-то момент (обычно через месяц-полутора, иногда и через три после укусов) он начинает чувствовать легкое недомогание: небольшое повышение температуры, умеренные боли в голове и мышцах, сухость во рту.

Напоминают о себе зажившие, казалось бы, места укусов – зудом, жжением, покраснением, повышенной чувствительностью, характерными тянущими болями. Человек подавлен, замкнут, утрачивает аппетит, страдает от бессонницы или, наоборот, от ночных кошмаров.

Так проходит от одного до трех дней, а дальше подавленность сменяется болезненным возбуждением. Оно сопровождается самым характерным симптомом, которым одно время называли всю болезнь, – водобоязнью.

Попытка попить (а позднее – даже вид и звук воды) вызывает у больного приступ ужаса и сильнейший спазм глотки и гортани.

Больной не может проглотить даже собственную слюну и постоянно сплевывает или просто роняет ее. Все это сопровождается собственно «бешенством», т. е. приступами дикой, неукротимой ярости: больной ломает мебель и предметы, бросается на людей, кричит (хотя ему трудно даже просто дышать) и проявляет при этом необычайную силу.

Еще через два-три дня страдальцу словно бы становится лучше: исчезает мучающий его страх, прекращаются приступы агрессии, возвращается способность пить. Он словно бы вот-вот пойдет на поправку... но температура вдруг подскакивает до 40 – 42 градусов, сознание окончательно отключается, в разных частях тела начинаются судороги, постепенно переходящие в паралич. Когда он охватывает дыхательные мышцы, больной умирает – если только раньше не остановится его перегруженное сердце.

Укус даже заведомо бешеного животного может и не привести к развитию болезни. Но

с момента появления первых же симптомов больной обречен и спасти его нельзя. Так было во времена Цельса, так обстоит дело и сегодня.

За всю писаную историю мировой медицины известно только восемь случаев излечения от уже начавшейся болезни, причем только в трех из них диагноз «бешенство» был подтвержден лабораторными анализами.

Вирус-пешеход

Хотя связь между заболеванием человека бешенством и укусами бешеного животного была ясна с древнейших времен, это не мешало популярности самых фантастических представлений о природе страшной болезни. Долгие века считалось, например, что бешенство вызывает особый червь, гнездящийся под языком. Неизвестными оставались и пути заражения: предполагалось, что болезнь может передаваться через воздух, зараженный дыханием больных людей или животных.

Только в начале XIX века немецкий врач Цинке экспериментально доказал то, о чем догадывались еще античные медики: заражение происходит при попадании слюны больных животных в кровь (или на слизистые оболочки) жертвы.

Сам возбудитель был выявлен и определен только в ХХ веке. Им оказался довольно крупный (180 – 300 нм в длину и примерно 75 в поперечнике) вирус из семейства рабдовирусов, получивший лапидарное родовое название Lyssavirus (т. е. просто «вирус бешенства»). По форме он больше всего похож на пулю: цилиндр, один из концов которого закруглен. Этот цилиндр состоит из двуслойной оболочки, внутри которой содержится одноцепочечная молекула РНК – геном вируса.

С виду – вирус как вирус, не наделенный никакими особенными атрибутами неуязвимости или смертоносности. И действительно после попадания в рану большинство вирусных частиц живет совсем недолго. Для их уничтожения не требуется даже выработки специфических антител – с этим справляются системы врожденного иммунитета. Однако часть вирусов успевает проникнуть в нервные окончания, которыми пронизана любая наша ткань.

Вообще говоря, наш организм постоянно имеет дело с вирусами, пытающимися укрыться внутри клеток. На этот случай есть четкий порядок действий: специальная разновидность иммунных клеток – Т-лимфоциты – заставляют зараженную клетку вывести наружу вирусные антигены и, убедившись в своих подозрениях, уничтожают ее вместе с вирусами. Так поступают с любой клеткой любой ткани... кроме нервной.

Последняя обладает абсолютной неприкосновенностью: иммунные клетки не имеют полномочий приказывать нейронам и даже доступ внутрь нервной ткани им категорически запрещен.

Этим и пользуются вирусы бешенства: они не выходят в кровь, а остаются внутри периферических нервов и медленно распространяются по их стволам. Это объясняет необычайно долгий латентный период болезни: ведь внутри нервов нет направленного течения жидкости, и вирусные частицы движутся только силами диффузии. Время между заражением и первыми признаками болезни зависит от множества причин, но прежде всего от расстояния между местом укуса и местом назначения вируса – головным мозгом. Именно поэтому наиболее опасными считаются укусы в лицо и шею – в этом случае время путешествия вируса оказывается минимальным.

Болезнь начинается, когда вирус достигает стволовых отделов головного мозга.

Начинается его бурное размножение внутри нейронов (а также в клетках слюнных желез – еще одной критически важной ткани, присутствие в которой вируса обеспечивает его передачу другому животному). Обычно РНК-вирусы, попав в клетку-мишень, снимают с себя ДНК-копию, которая встраивается в геном клетки и с которой в дальнейшем считываются бесчисленные копии вирусных РНК. Однако вирус бешенства, как и большинство его родичей-рабдовирусов, действует проще: его РНК вообще не заходит в ядро, а прямо в цитоплазме клетки при помощи специального собственного фермента снимает с себя РНК-копии, по которым рибосомы захваченной клетки начинают производить вирусные белки. Что именно происходит при этом с самими нейронами, до сих пор точно неизвестно, но именно поражение нейронов головного мозга вызывает все характерные для бешенства симптомы – от избегания яркого света и резких звуков в начале болезни до смертельного паралича в конце.

В последние годы вроде бы удалось выяснить, что вирус не подавляет синтез собственных белков зараженной клетки. Это вызвало к жизни гипотезу, согласно которой вирус не уничтожает зараженные нейроны полностью, а вызывает лишь функциональное расстройство.

Из этого следует, что если каким-то образом помочь больному пережить время, необходимое для уничтожения вируса, то очищенные от зловредного влияния нейроны вернутся к исполнению своих обязанностей – и человек выздоровеет. Эта теория пережила пик популярности в 2005 году, когда в одну из американских клиник поступила 15-летняя Джина Гис с уже проявившимися первыми симптомами бешенства. Поскольку терять было нечего, врачи решились на отчаянный шаг: девушку искусственно ввели в состояние комы, поручив автоматике поддержание всех базовых функций ее тела. Одновременно врачи стимулировали выработку специфических антител против вируса. Через неделю Джину вывели из комы, а еще через некоторое время она выписалась из клиники совершенно здоровой.

Лекарство от бешенства найдено? Увы, с тех пор попыток повторить «протокол Милуоки» (как назвали эту отчаянную процедуру) было немало, но больше ни одна из них не привела к успеху. Видимо, Джину спасло какое-то невероятное везение – ослабленный штамм вируса или необычайно сильная собственная иммунная система.

Профилактика вдогонку

Когда медицина не имеет возможности вылечить болезнь, она обращает свои усилия на профилактику. Так произошло и с бешенством – с той парадоксальной особенностью, что в этом случае профилактика может начинаться, когда заражение уже произошло.

В 1880-е годы Луи Пастер, в ту пору уже очень известный своими исследованиями возбудителей инфекционных болезней и созданием вакцин от них, вплотную занялся проблемой бешенства.

Выделить возбудителя он, правда, не смог (что и не удивительно – вирусы не видны в световой микроскоп и не размножаются на питательных средах, а других средств исследования в распоряжении Пастера не было), но после ряда манипуляций ему удалось создать из мозга больных кроликов серию препаратов, последовательное введение которых делало собак невосприимчивыми к бешенству. В этих опытах Пастер использовал различные формы контроля – в частности, некоторым подопытным собакам вакцина вводилась уже после того, как их кусали бешеные собаки. К удивлению Пастера, у большинства таких собак бешенство не развивалось. Ученый повторил опыты, заражая собак другими способами, – и убедился в реальности эффекта: его вакцина защищала от бешенства, даже будучи введенной уже после заражения, когда возбудитель заведомо находился в организме. Правда, чем больше времени проходило между укусом и прививкой, тем меньше были шансы на успех.

С точки зрения классических представлений об иммунитете это выглядит чуть ли не нарушением принципа причинности. Но в ту пору о клеточных и молекулярных механизмах иммунитета еще не было известно практически ничего, а кроме того, Пастер был прежде всего практик.

К середине 1885 года он счел, что данные, полученные в опытах на собаках, позволяют перейти к испытаниям вакцины на людях.

В качестве первого подопытного Пастер намеревался использовать самого себя, намеренно заразившись бешенством. Но судьба распорядилась иначе: утром 6 июля в лаборатории Пастера появилась женщина с девятилетним мальчиком, руки которого были покрыты страшными ранами. Это были следы укусов, нанесенных маленькому Жозефу Мейстеру два дня назад внезапно остервеневшей соседской собакой. В тот же день эта собака напала на собственного хозяина (приехавшего вместе с семьей Мейстер) и была им застрелена; в желудке у нее нашли сено, солому, щепки – что явно свидетельствовало о бешенстве. Местный врач, наслышанный о работах Пастера, порекомендовал матери обратиться к нему: если кто и может помочь, то только парижский чудотворец.

В тот же день сотрудники Пастера сделали Жозефу первую инъекцию вакцины. Всего за десять дней мальчик получил 12 уколов. Через три с лишним месяца он покинул лабораторию Пастера без каких-либо признаков болезни. Но еще до этого к Пастеру привезли 15-летнего пастушка Жана-Батиста Жюпиля, на которого тоже напала бешеная собака. Подросток был жестоко покусан, но в конце концов ухитрился замотать пасть собаки кнутом, а затем убил бестию деревянным башмаком. Хотя с момента нападения прошло уже шесть дней, Пастер вновь применил свою вакцину – и второй его пациент тоже избежал болезни.

С точки зрения современных медицинских стандартов два случая еще ничего не значили: ведь и раньше было известно, что укусы бешеных животных могут и не приводить к заражению, так что первым пациентам Пастера могло просто повезти. Тем не менее Пастер решился обнародовать результаты своих работ. После чего производство и применение вакцины от бешенства пришлось поставить на поток: в парижскую лабораторию начали стекаться жертвы бешеных животных со всей Франции, а затем и из других стран.

Уже 1 марта 1886 года Пастер сделал доклад: из 350 человек, прошедших вакцинацию, умер только один (маленькая Луиза Пеллетье, которую доставили в лабораторию лишь на 37-й день после заражения – слишком поздно, особенно если учесть, что она была укушена в голову).

Объяснить эту статистику можно было только одним: вакцина Пастера действительно предотвращает развитие бешенства даже после инфицирования.

Что делать, если вас покусали? После нападения собаки, кошки или дикого животного следует прежде всего промыть раны мыльной водой (лучше использовать для этого не туалетное, а хозяйственное мыло) и обработать спиртом (водкой) или раствором йода. Глубокие раны лучше промывать струей воды из резиновой груши или шприца без иголки. После этого необходимо как можно скорее обратиться в травматологический пункт для получения антирабической прививки.Современная схема вакцинирования от бешенства представляет собой курс из 5 – 6 внутримышечных инъекций. Первая делается в день обращения (который в идеале должен совпадать с днем укуса), последующие – на 3, 7, 14, 28 (или 30) и 90 дни. Последняя инъекция считается необязательной, но рекомендована ВОЗ. Вакцинация проводится амбулаторно и не требует пребывания в стационаре. Инъекции могут вызывать характерные местные реакции (отек, болезненность, уплотнение, увеличение ближайших лимфатических узлов), а также общее недомогание, слабость, нарушения сна и аппетита, но не связаны со сколько-нибудь серьезным риском для здоровья. Обращение за прививкой абсолютно необходимо в случае, если укусы были нанесены животным с нетипичным или изменившимся поведением: собака, ранее не проявлявшая агрессивности, вдруг стала бросаться на людей; лиса забежала в населенный пункт и напала на человека и т. п. Однако и тому, кого покусала просто незнакомая или даже хорошо знакомая собака, лучше не рисковать: как ни мала вероятность заражения, если выяснится, что оно все-таки произошло, сделать что-либо будет уже невозможно. Впрочем, если укусившее животное находится под наблюдением и в течение 10 дней после укуса не проявило признаков заболевания, от дальнейших инъекций можно отказаться.

Как это может быть? Почему иммунитет, формируемый вакциной, не создается самим вирусом? Вспомним, что вирус бешенства остается в крови после укуса очень недолго – десятки минут, возможно, часы. Этого слишком мало, чтобы запустить реакцию формирования специфического иммунного ответа. В дальнейшем же вирус оказывается защищен от контакта с иммунной системой неприкосновенностью нервной ткани. Но если в это время в кровь регулярно вводится вакцина (т. е. инактивированный вирус), иммунная реакция запускается: «эксперты» из числа Т-лимфоцитов определяют вирусные антигены и отдают соответствующие распоряжения В-лимфоцитам. Те начинают массовую выработку специфических антител к вирусу, непрерывно подхлестываемую новыми дозами вакцины.

В отличие от клеток антитела (свободно плавающие белковые молекулы) не связаны запретом на вход в нервную ткань. Если их концентрация в крови достаточно высока, они просачиваются в спинномозговую жидкость. И когда вирус, завершая свое неспешное путешествие по нервным стволам, прибывает в мозг, его там уже встречают готовые к бою антитела.

Правда, с вирусом внутри клетки они сделать ничего не могут, но мертвой хваткой вцепляются в любую вирусную частицу, вышедшую в межклеточное пространство. Это исключает заражение новых нейронов и развитие заболевания. Через некоторое время немногочисленные зараженные клетки гибнут, а вместе с ними разрушаются и погубившие их вирусы.

Неоконченная война

Пастеровская вакцина против бешенства стала поворотным пунктом в отношениях человечества с этой болезнью: зараженные люди получили средство спасения. Однако и сегодня, спустя век с четвертью после триумфа Пастера, люди продолжают умирать от бешенства – пусть и не в таком числе, как в прежние века. Сегодня эта болезнь уносит по всему миру, по разным данным, от 30 до 50 тысяч человеческих жизней в год. Россия – далеко не самая неблагополучная в этом отношении страна, но и в ней ежегодно фиксируется в среднем около 20 случаев заболевания людей бешенством. И, соответственно, ровно столько же летальных исходов. Правда, почти все эти трагедии – результат фатальной ошибки: необращения или слишком позднего обращения за помощью, неназначения лечения, нарушений методики инъекций, самовольного прерывания лечения и т. д.

Сколько случаев заболевания удается предотвратить, сказать трудно, но известно, что в стране ежегодно регистрируется от 1,5 до 5 с лишним тысяч случаев бешенства у животных (в основном диких).

Как ни странно, мы и сегодня, после двух столетий научного изучения бешенства, знаем об этой болезни удивительно мало. Да, в ХХ веке удалось, наконец, выделить возбудителя болезни, определить его структуру, а в самые последние годы – расшифровать нуклеотидную последовательность его генома и идентифицировать пять основных вирусных белков. Но мы и по сей день не знаем, что же именно происходит в нервной клетке, зараженной вирусом (кроме, конечно, размножения последнего). Следствие этого незнания – невозможность остановить уже начавшуюся болезнь.

Немногим лучше обстоят дела и с местом возбудителя бешенства в природных сообществах и путями циркуляции в них.

Бурное течение заболевания с практически стопроцентным летальным исходом указывают на то, что человек – лишь случайная и побочная жертва вируса; в человеческой популяции столь смертоносный возбудитель не может существовать сколько-нибудь продолжительное время. Специалисты уверенно относят бешенство к числу природно-очаговых заболеваний.

Но какие животные служат его резервуаром в природе? В России и европейских странах практически все прослеженные цепочки заражения бешенством в конце концов упираются в диких псовых – волков, лисиц, енотовидных собак. Но у всех этих животных вирус бешенства тоже вызывает острое смертельное заболевание – что заставляет сомневаться в том, что они могут быть стабильным резервуаром вируса. Есть предварительные данные о том, что некоторые виды грызунов способны длительное время носить в себе вирус бешенства, не погибая и не проявляя признаков недомогания. Однако даже сама эта особенность грызунов не доказана; о целостной же картине циркуляции вируса бешенства в природе пока нет и речи.

Можно сказать, что древняя грозная болезнь сегодня лишь относительно усмирена – но так и не понята, а потому и не побеждена окончательно.

Заданных ею загадок хватит еще не на одно поколение исследователей.

Источник: «Вокруг света» № 9, 2009 (под названием «Проклятие Аристакса»),