26.10.2005 | Наука

Смертельный эгоизм

Злокачественная опухоль – это клетки, которые умеют очень многое, но ничего не понимают и ни с чем не считаются

Еще с доврачебных, шаманских времен в лекарском искусстве господствовал взгляд на болезнь как на результат вторжения в организм какого-то враждебного внешнего агента: ранящего оружия, паразита, яда, злого духа и т. д. Основатели античной медицины предложили другое понимание: болезнь – это прежде всего внутренний разлад, нарушение порядка и равновесия в самом организме.

Долгое время эти концепции боролись между собой: каждая из них претендовала на универсальность, и в моду входила то одна, то другая. В конце концов они поделили между собой сферы влияния: болезни были разделены на вызываемые внешними факторами и происходящие от внутренних причин. И только сравнительно недавно, во второй половине прошлого века медики начали понимать, что это деление условно и что в развитии почти всякой болезни внешние и внутренние причины взаимодействуют между собой самым причудливым образом.

Может быть, наиболее ярким образцом такого сложного взаимодействия может служить рак. При этой болезни организм разрушается своими собственными клетками, вдруг начавшими неограниченно размножаться. В то же время давно известно множество веществ-канцерогенов, контакт которых со здоровыми тканями многократно увеличивает вероятность появления в них опухолей или даже неизбежно вызывает их. Рак вызывают также жесткое (от ультрафиолетового до гамма) электромагнитное излучение и все виды радиоактивности, причем вероятность заболеть прямо зависит от полученной дозы. Во многих случаях к развитию болезни оказываются причастны вирусы, некоторые формы опухолей без них вообще не встречаются, однако до сих пор не известно ни одного достоверного случая прямого заражения раком. Заболеть этим недугом человек может в любом возрасте, включая младенческий, однако с годами опасность растет, причем во второй половине жизни – очень быстро. Наконец, в медицине известно немало случаев «семейного», наследственного рака, когда люди, связанные прямым родством, страдали одной и той же формой опухоли. Что же это за странная болезнь, у которой обнаруживается столько разнородных, чуть ли не взаимоисключающих причин?

Чтобы ответить на этот вопрос, нужно вспомнить, что размножение – это вообще-то главная цель любой живой клетки. У одноклеточных организмов оно ограничено условиями окружающей среды: наличием в ней пищи и кислорода, низкой концентрацией вредных веществ (в том числе собственных метаболитов), температурой, соленостью и т. д.

Многоклеточность резко ослабляет эту зависимость: многоклеточные существа могут жить в воде любой солености и даже вообще вне воды, подолгу обходиться без пищи, быть активными при отрицательной температуре и т. д. Но за все приходится платить: избавившись от диктата внешних условий, клетка попадает под полный контроль организма, предписывающего ей, когда и с какой интенсивностью делиться, когда прекращать деление (зрелые специализированные клетки в нашем организме, как правило, не делятся), где находиться, что делать и даже когда убить себя.

Об этой последней обязанности надо сказать чуть подробнее. Клеточное самоубийство (апоптоз) было открыто сравнительно недавно, но оказалось весьма распространенным явлением. Клетка убивает себя, когда орган, в состав которого она входила, более не нужен организму (например, хвост – головастику, превращающемуся в лягушонка), когда она случайно оказалась в чужеродной ткани, когда ее генетический аппарат сильно поврежден, когда ее поведение в организме признано неправильным или подозрительным и во многих других случаях. Иногда решение о самоубийстве принимается внутри самой клетки, в других ситуациях роковой сигнал приходит извне. Но в любом случае он активирует специальные ферменты апоптоза – казнящие каспазы, которые быстро режут на куски важнейшие белки обреченной клетки, и особую, применяемую только в этих случаях нуклеазу, которая делает то же самое с нуклеиновыми кислотами. При этом клеточная мембрана остается целой, и клетка, превратившаяся в пузырек с бульоном, может быть без помех поглощена другими клетками.

Феномен апоптоза – пожалуй, крайнее проявление той абсолютной дисциплины, что царит среди клеток многоклеточного организма. Но и прочие действия такой клетки происходят строго по команде. Один сигнал побуждает клетку делиться, другой – прекратить деление и начать дифференцировку (приобретение специализации), третий – двигаться в определенную точку тела и т. д. Этими сигналами служат многочисленные вещества, получившие название цитокинов. По своей химической природе это обычно полипептиды (так называют более короткие, чем белки, цепочки аминокислот). Механизм их действия такой же, как у гормонов или нейромедиаторов: на поверхности клетки они связываются со встроенными в ее мембрану белками-рецепторами, изменяют их состояние, и те запускают цепочку соответствующих реакций внутри клетки – активируют одни молекулы и выводят из игры другие. Впрочем, в межклеточной среде почти всегда присутствует какое-то количество цитокинов, и клетка реагирует не на единичную молекулу, а на то, что их концентрация превышает некий порог. В некоторых парадоксальных случаях отсутствие определенного цитокина само становится сигналом. Так, например, если концентрация факторов роста (цитокинов, побуждающих клетку делиться) высока – клетка делится, низка – не делится, а если их долгое время нет совсем – совершает апоптоз. Наконец, некоторые цитокины не выходят в межклеточную среду, а закреплены на внешней стороне клеточной мембраны и при непосредственном контакте клеток действуют на клетку-соседку – например, дают ей понять, что регенерация поврежденной ткани закончена, свободного места больше нет, и надо прекращать делиться.

Система управления клетками посредством химических сигналов исключительно сложна и совершенна, но, как и любой материальный механизм, не может гарантировать абсолютной надежности. И цитокины, и предназначенные для них рецепторы – это белки. Они кодируются генами, которые, как мы знаем, подвержены мутациям. А белок, считанный с мутантного гена, чреват неожиданными эффектами. Например, известна мутантная форма рецептора к факторам роста, которая ведет себя, как залипающая кнопка звонка – все время генерирует внутриклеточные сигналы к делению, независимо от того, сидит ли на ней сигнальная молекула или нет. Понятно, что клетка, снабженная такими рецепторами, будет все время пытаться делиться, не слушая внешних команд.

Но одной такой (или любой другой – например, позволяющей клетке самой производить факторы роста, на которые она же будет реагировать) мутации еще недостаточно, чтобы дефектная клетка стала раковой. Клетку, которая делится без команды, остановят другие цитокины – ингибиторы пролиферации. Ее одернут своими встроенными в мембраны цитокинами клетки-соседки, контакт с которыми неизбежно будет становиться все более плотным. Сам процесс деления клеток (точнее – копирования ДНК, без чего клетки, естественно, делиться не могут) контролируется целым рядом специальных молекулярных систем, блокирующих его при обнаружении ошибок. Есть и другие механизмы, препятствующие злокачественному перерождению клетки (подробнее об см. статью Марины Сухановой). Чтобы прорваться сквозь все эти барьеры и освободиться от налагаемых организмом ограничений, нужны изменения сразу в нескольких не связанных друг с другом генах. Математическое моделирование процесса канцерогенеза показывает, что для превращения нормальной клетки в опухолевую нужно от 3 до 7 независимых мутаций. Некоторые специалисты по молекулярным механизмам рака называют еще более внушительную цифру: 6 – 10 поврежденных генов.

Если это правда, то на первый взгляд становится непонятно, как вообще кто-то умудряется заболеть раком. Вероятность возникновения конкретной мутации в конкретном гене очень низка, и то, что несколько таких мутаций случатся в одной клетке, кажется совершенно невозможным. Правда, им не обязательно быть одновременными: после первой мутации все потомки мутировавшей клетки будут нести мутантный ген, и следующая мутация может произойти много позже в любом из них. И все-таки подобное стечение обстоятельств граничит с чудом – если не принимать во внимание, сколько клеточных делений (а значит, и актов копирования генома) происходит в нашем организме. Подсчитано, например, что каждую секунду в наши кровеносные сосуды выходит в среднем около 2,5 миллионов новорожденных эритроцитов. А ведь стволовые клетки красного костного мозга, из которых они образуются, – не единственная постоянно делящаяся ткань нашего тела. Интенсивность пролиферации в этих тканях весьма различна, но по оценкам физиологов, клетки каждого из нас делятся около двух триллионов раз в день.

Но даже при таком астрономическом числе событий раковое перерождение клетки было бы маловероятным, если бы не еще одно обстоятельство. Мутации редки не только потому, что система синтеза ДНК редко ошибается, но и потому, что она умеет исправлять свои ошибки. Специальные ферменты – репаразы постоянно контролируют генетический текст, замечая и устраняя в нем нестыковки и несоответствия. Так вот, молекулярно-генетические исследования последних лет показывают, что наиболее универсальные протоонкогены (в том числе знаменитый ген р53), измененные формы которых обнаруживаются в самых разных типах опухолей, имеют самое прямое отношение к поддержанию целостности генома и регуляции активности репараз.

Кажется, мы начинаем что-то понимать. Канцерогенез начинается с мутации «ключевого» гена, ослабляющей в клетке контроль за работой генетического аппарата. Как и всякая мутация, это событие случайное и может произойти когда угодно. Однако определенные химические вещества и физические воздействия могут сильно увеличить его вероятность: все ионизирующие излучения и большинство химических канцерогенов хорошо известны как мутагены. (Правда, есть и немутагенные канцерогены, которые не могут изменять генетический текст, но могут включать или выключать чтение тех или иных генов.) Ясно, почему опухоль чаще всего развивается в тканях, где много постоянно делящихся клеток: в кроветворной ткани, в коже, во всевозможных эпителиях (пищевода, желудка, кишечника, гортани, легких, матки) и т. д. В других тканях опухоли возникают гораздо реже, причем, как правило, не из составляющих основную массу специализированных клеток, а из относительно редких тканевых стволовых. А, скажем, в мозгу обычно появляются только специфические детские опухоли (развивающиеся в первые годы жизни, когда клетки мозга еще делятся), либо метастазы – вторичные новообразования, отделившиеся от опухоли, возникшей в какой-то другой ткани. Понятно, почему регулярные механические повреждения, ожоги и вообще все, что ускоряет смену клеток, повышает вероятность возникновения рака. Можно объяснить и странную роль вирусов (которые не заражают, но могут спровоцировать мутацию или включить находящийся рядом с местом их внедрения «молчащий» ген), и распределение по возрастам (нужные мутации могут совпасть в одной клетке и у младенца, но чем дольше человек живет, тем больше вероятность такого совпадения), и высокую наследуемость (не только рака вообще, но и конкретных форм) и прочее.

После первой мутации могут пройти годы и десятилетия прежде, чем пораженная ею клетка приобретет злокачественность. Собственно, этого может и не случиться вовсе, если другие нужные гены так и не мутируют. Однако вполне вероятно, что клетка с критической массой нарушений, способная к неограниченному делению и невосприимчивая к командам извне, все-таки появится на свет.

Для того, чтобы превратиться в опухоль, ей нужно еще многое и прежде всего – репликативное бессмертие. Дело в том, что клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз (около 50). Дальше срабатывает теломерный счетчик – небольшие, ничего не значащие последовательности нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину. Правда, в геноме закодирован специальный фермент – теломераза, способный восстанавливать теломеры до исходной длины. Но в норме он присутствует только в половых и стволовых клетках, а во всех прочих его ген заблокирован. Если его не разблокировать, клетка не сможет делиться неограниченно.

Надо еще научиться двигаться по своему усмотрению, проникать сквозь ткани и мембраны, жить в чужеродной ткани, прятаться от вездесущих патрульных иммунной системы – Т-лимфоцитов и НК-клеток. (Контроль за уклоняющимися клетками в организме не сводится к приказам совершить харакири: иммунные клетки регулярно проверяют наружные антигены клеток разных тканей и уничтожают те, у кого эти антигены – т. е. мембранные белки – окажутся нетипичными или несообразными их функции). Казалось бы, для подобных изменений нужно столько мутаций, сколько никак не может произойти в одной клетке.

Но раковая клетка уже не одна – она непрерывно делится, причем механизмы контроля точности репликации ДНК в ходе этих делений резко ослаблены. Возникающие клетки становятся все разнообразнее. И начинается классический дарвиновский отбор: преимущество получают те, кто быстрее всех делится, успешней всех защищается от соседей и лимфоцитов-полицейских, а главное – эффективней всего обращает в свой ресурс все, до чего может дотянуться. То есть – окружающие клетки и ткани. Иными словами, по ходу возникновения и отбора все новых клонов опухолевых клеток последние становятся все более злокачественными.

Теперь раковая клетка пользуется всеми ресурсами организма, не неся никаких обязательств перед ним. Не реагируя на химические команды, она в то же время успешно пользуется такими командами сама. Когда диаметр молодой опухоли превышает 2 – 4 мм, клетки, оказавшиеся внутри, начинают страдать от нехватки кислорода и питательных веществ – уровень обмена у раковой клетки заметно выше, чем у большинства типов нормальных клеток. В случае продолжения простого механического роста внутренние клетки опухоли начали бы отмирать с образованием очага некроза. Но злокачественные клетки выделяют специальные вещества, побуждающие ближайшие кровеносные сосуды прорастать в толщу опухоли. И это не единственный способ заставить работать на себя здоровые клетки. Например, в организме есть специальные клетки-остеокласты, работа которых – разрушать костную ткань (скажем, если нужно увеличить внутреннюю полость трубчатой кости). Раковые опухоли нередко образуют в костях метастазы, которые ухитряются заставить остеокласты разрушать вокруг них кость, создавая пространство для роста. С теми же здоровыми клетками, чьи умения им не нужны, они и вовсе не церемонятся, разрушая их как при непосредственном контакте, так и на расстоянии. Зрелые опухолевые клетки рискуют даже «вступать в перестрелку с полицией» – подавлять своими выделениями активность лимфоцитов.

Метастазирование, т. е. склонность раковых клеток отделяться от исходной опухоли, мигрировать в другие ткани и порождать там вторичные опухоли – еще одна характерная особенность злокачественных новообразований, сильно затрудняющая борьбу с ними. Обычные клетки в организме соблюдают множество ограничений: не селиться в чужеродной ткани, не выходить за пределы своего органа и т. д. Для раковых клеток запретов нет: они могут двигаться как с током крови, так и самостоятельно, проходить через любые барьеры (скажем, из кровотока в мозг – что строжайше запрещено даже иммунным и стволовым клеткам, имеющим доступ почти всюду) и оседать в любом месте.

Непрерывное размножение в сочетании с необычайно высокой мутабильностью генома позволяют одноклеточным бандитам приобретать все новые полезные качества – например, устойчивость к химиотерапевтическим препаратам, которыми врачи пытаются их извести. Чем дольше развивается опухоль, чем она массивнее – тем больше в ней клеток и, значит, тем выше вероятность, что среди них найдутся невосприимчивые к применяемым лекарствам. Поэтому онкологи не устают повторять, что главное в борьбе с раком – ранняя диагностика. Бороться с развитой, дающей метастазы опухолью очень тяжело. Беда, однако, в том, что большинство опухолей начинает ощущаться самим больным только на этой стадии (до того опухоль можно обнаружить только при специальном обследовании). Впрочем, формы опухолей чрезвычайно разнообразны (всего их известно более 200), и столь же разнообразны их характерные признаки. А проявляющийся почти при всех формах рака так называемый «синдром малых признаков» – похудание, утрата аппетита, быстрая утомляемость – выглядит вполне невинно.

На самом деле так отражается активность опухолевых клеток, хозяйничающих в теле с поразительной беспечностью. Живя за счет покоренного организма, они не только не пытаются уменьшить наносимый ими ущерб (что часто делают внедрившиеся в организм паразиты), но словно бы наоборот стремятся как можно скорее его погубить. Среди рассылаемых ими химических команд есть бессмысленно-разрушительные, не приносящие никакой пользы самой опухоли, но ускоряющие гибель организма – за которой неизбежно последует и смерть его убийц. Так, например, развитые опухоли иногда выбрасывают в кровь мощный залп вазомоторных гормонов, способных привести к остановке сердца.

Подобное, конечно, случается довольно редко. Но это как раз такое исключение, которое подтверждает и наглядно демонстрирует общее правило: рак не знает носительства, хронических форм, самопроизвольного излечения. Предоставленный сам себе, он имеет только один исход – смерть. Крайний эгоизм и своеволие оборачиваются, таким образом, прямым путем к самоуничтожению. Даже самый необузданный и опасный возбудитель болезни, убивая своего хозяина, оставляет себе какие-то пути отхода – а вся ловкость и изворотливость раковых клеток в обращении с жертвой лишь вернее ведет их к гибели.

Кажется, что и наша собственная эволюция слишком беспечно отнеслась к этой страшной угрозе, не снабдив нас достаточными средствами защиты от нее. Однако это не так. Как мы уже видели, перерождающейся клетке приходится преодолеть несколько систем защиты, на что, как правило, уходят многие годы. В подавляющем большинстве случае рак поражает человека после 35 – 40 лет – т. е. в возрасте, до которого наши предки доживали настолько редко, что естественному отбору не было дела до таких единичных счастливчиков (тем более, что их участие в размножении – особенно женщин – обычно уже завершалось). И только в цивилизованном обществе, защитившем своих членов от традиционных причин смертности и резко увеличившем продолжительность их жизни, рак смог выдвинуться на свою нынешнюю роль «убийцы №2». Но этого не могла предусмотреть никакая эволюция.

Источник: «Что нового в науке и технике?» № 9, 2005,