Авторы
предыдущая
статья

следующая
статья

14.05.2007 | Наука

Бунт обреченных

Под словом «злокачественная» кроется целый комплекс неприятных и опасных свойств

Может быть, на нашей планете еще остались люди, никогда не слышавшие об этой болезни, но искать их надо где-то очень далеко. В развитых странах, где вот уже несколько десятилетий она устойчиво занимает второе место в списке причин смертности (в России, правда, разделяя его с «внешними причинами» – несчастными случаями, самоубийствами и убийствами), она известна решительно всем. Но при этом знают о ней удивительно мало.

Даже ее обиходное название – рак – выглядит загадкой: ни во внешнем виде больных, ни в незримых механизмах болезни нет ничего такого, что напоминало бы о колючем речном клешненосце.

Впрочем, более точное название – злокачественная опухоль – тоже не очень проясняет картину. Опухолью выглядят и шишка на лбу, и нарыв, и вовсе безболезненная бородавка. С другой стороны, при некоторых формах злокачественных новообразований (например, лейкозах) никакие опухоли не возникают. Вопреки законам грамматики в этом имени главное – не существительное, а прилагательное. Под словом «злокачественная» кроется целый комплекс неприятных и опасных свойств, главное из которых – способность к неограниченноиу размножению.


Клетки-самураи

А в самом деле – отчего возникает рак? Вроде бы это болезнь внутренняя – но все слышали о том, что его может вызвать радиация и прочие излучения, а также множество веществ-канцерогенов, окружающих нас повсюду. Известно, что рак связан с вирусами (некоторые формы опухолей без вирусов вообще не развиваются), но так же известно, что он не заразен. Есть семьи, где одна и та же форма опухоли возникает из поколения в поколение, – но те же опухоли поражают людей, никто из предков которых не болел раком. С возрастом риск заболевания увеличивается, однако злокачественные новообразования возникают и у детей, а изредка – даже у еще не рожденных младенцев.

Есть разновидности опухолей, характерные для определенной профессии, местности или национальности, но это не значит, что все, кто к ним не относится, гарантированы от этих форм болезни.

Десятилетиями эта болезнь словно бы издевалась над основами медицинской науки: ее развитию способствует множество факторов, но ни один из них не может считаться ее истинной причиной.

И только в последние десятилетия соединенные усилия множества дисциплин сделали картину развития рака более-менее понятной. Как это часто бывает в биологии, оказалось, что вопрос надо было вывернуть наизнанку: чтобы выяснить, почему клетки иногда становятся злокачественными, надо сначала узнать, почему обычно они этого не делают.

В любой живой клетке заложена способность к неограниченному размножению. У одноклеточных организмов этот процесс ограничивается условиями внешней среды: наличием в ней пищи и кислорода, низкой концентрацией вредных веществ (в том числе собственных отходов), температурой, соленостью и т. д.

Переход к многоклеточности позволяет уйти от этой зависимости: что бы там ни было снаружи, внутренняя среда высокоорганизованного существа всегда теплая, жидкая, в меру соленая.

Кислород и питательные вещества постоянно доставляются каждой клетке, ядовитые продукты обмена столь же постоянно выводятся наружу. Словом, живи да радуйся. Но не размножайся: в многоклеточных организмах эта функция возложена на специальные клетки и ткани. Да и у них она часто ограничена: например, у женщин все будущие яйцеклетки закладываются еще до рождения и в дальнейшем уже не делятся. Зрелые клетки нашего организма (нервные, мышечные, кровяные и т. д.) обычно вообще лишены радостей размножения. Правда, в каждой ткани есть стволовые клетки, потомки которых регулярно заменяют выбывшие из строя клетки ткани. Но и деление стволовых клеток строго контролируется – как и вообще вся жизнь любой клетки многоклеточного существа. Каждой из них организм точно указывает, когда и с какой интенсивностью ей делиться и делиться ли вообще, где находиться и что делать.

Ей могут даже приказать убить себя: самоубийство (апоптоз) для наших клеток столь же обычный финал, как харакири – для самураев.

Кстати, два этих феномена сходны технической сложностью (в процессе апоптоза клетка рубит свои внутренние структуры в мелкие куски) и тем, что поводом к ним может служить чуть ли не что угодно. Клетка убивает себя, когда орган, в состав которого она входила, более не нужен организму (например, хвост – головастику, превращающемуся в лягушонка), когда она случайно оказалась в чужеродной ткани, когда ее генетический аппарат сильно поврежден, когда ее поведение в организме признано неправильным или подозрительным и т. д. Известный российский биохимик Владимир Скулачев даже сформулировал «самурайский закон поведения клетки»: лучше умереть, чем ошибиться.

Но для того, чтобы клетка подчинялась командам и запретам, нужна система сигналов, передающих эти команды, и аппарат, способный их воспринимать. Этими сигналами служат многочисленные вещества, получившие название цитокинов.

По своей химической природе это обычно белки или полипептиды (так называют более короткие, чем белки, цепочки аминокислот). Они связываются с расположенными на внешней мембране клетки белками-рецепторами, изменяют их состояние, и те запускают цепочку реакций внутри клетки – активируют одни молекулы и выводят из игры другие. Впрочем, в межклеточной среде почти всегда присутствует какое-то количество цитокинов, и клетка реагирует не на единичную молекулу, а на то, что их концентрация превышает некий порог. Иногда отсутствие определенного цитокина само становится сигналом. Так, например, если концентрация факторов роста (цитокинов, побуждающих клетку делиться) высока – клетка делится, низка – не делится, а если их долгое время нет совсем – совершает апоптоз. Некоторые цитокины не выходят в межклеточную среду, а закреплены на внешней стороне клеточной мембраны и при непосредственном контакте клеток действуют на клетку-соседку – например, дают ей понять, что регенерация поврежденной ткани закончена, свободного места больше нет, и надо прекращать делиться.


Сумма ошибок

И цитокины, и предназначенные для них рецепторы кодируются генами, которые, как мы знаем, подвержены мутациям. Известна, например, мутантная форма рецептора к факторам роста, которая ведет себя, как залипающая кнопка звонка – все время генерирует внутриклеточные сигналы к делению, независимо от того, сидит ли на ней сигнальная молекула или нет. Понятно, что клетка, снабженная такими рецепторами, будет все время пытаться делиться, не слушая внешних команд. Другая мутация позволяет клетке самой производить факторы роста, на которые она же будет реагировать.

Но одной подобной мутации еще недостаточно, чтобы сделать клетку раковой. Деление без команды остановят другие цитокины – ингибиторы пролиферации. Клетку одернут своими встроенными в мембраны цитокинами клетки-соседки, контакт с которыми неизбежно будет становиться все более плотным.

Целый ряд специальных молекулярных систем контролирует процесс копирования ДНК (без чего клетки, естественно, делиться не могут), блокируя его при обнаружении ошибок. Есть и другие механизмы, препятствующие злокачественному перерождению клетки. Чтобы прорваться сквозь все эти барьеры и освободиться от налагаемых организмом ограничений, нужны изменения сразу в нескольких (согласно математическим моделям – от 3 до 7) не связанных друг с другом ключевых генах. Эти гены получили название протоонкогенов – абсолютно несправедливое, поскольку их нормальная работа как раз предотвращает развитие рака. (Впрочем, никого же не удивляет, что устройство, включающее свет, называется выключателем.) Протоонкогенов довольно много, в разных типах опухоли (их всего известно около 200) и даже в разных случаях дефектными оказываются разные протоонкогены. В марте 2005 года специалисты Национального института генома человека США объявили о намерении составить полный каталог генов, мутации которых связаны со злокачественным перерождением.

Если эти представления верны, то на первый взгляд непонятно, как вообще кто-то умудряется заболеть раком. Вероятность возникновения конкретной мутации в конкретном гене очень низка, и сочетание нескольких таких мутаций в одной клетке граничит с чудом – если не принимать во внимание, сколько клеточных делений (а значит, и актов копирования генома) происходит в нашем организме.

По оценкам физиологов, клетки каждого из нас делятся около двух триллионов раз в день.

Но даже при таком астрономическом числе событий раковое перерождение клетки было бы маловероятным, если бы не еще одно обстоятельство. Мутации редки не только потому, что система синтеза ДНК редко ошибается, но и потому, что она умеет исправлять свои ошибки. Специальные ферменты – репаразы постоянно контролируют генетический текст, замечая и устраняя в нем нестыковки и несоответствия. Так вот, молекулярно-генетические исследования последних лет показывают, что наиболее универсальные протоонкогены (в том числе знаменитый ген р53), измененные формы которых обнаруживаются в самых разных типах опухолей, имеют самое прямое отношение к поддержанию целостности генома и регуляции активности репараз.

Теперь все встало на свои места. Развитие рака начинается с мутации ключевого гена, ослабляющей контроль за работой генетического аппарата. Мутация – событие случайное и может произойти когда угодно.

Но определенные химические вещества и физические воздействия могут сильно увеличить его вероятность: все ионизирующие излучения и большинство химических канцерогенов хорошо известны как мутагены. Ясно, почему опухоль чаще всего развивается там, где много постоянно делящихся клеток: в кроветворной ткани, в коже, во всевозможных эпителиях (пищевода, желудка, кишечника, гортани, легких, матки) и т. д. В других тканях опухоли возникают гораздо реже, причем, как правило, не из специализированных клеток, а из относительно редких стволовых. А, скажем, в мозгу обычно появляются только специфические детские опухоли (развивающиеся в первые годы жизни, когда клетки мозга еще делятся), либо метастазы, отделившиеся от опухоли, возникшей в какой-то другой ткани.

Регулярные механические повреждения, ожоги и вообще все, что ускоряет смену клеток, повышает вероятность возникновения рака.

Можно объяснить и странную роль вирусов (внедрение которых может спровоцировать мутацию или включить находящийся рядом «молчащий» ген), и распределение по возрастам (чем дольше человек живет, тем больше вероятность рокового совпадения мутаций), и высокую наследуемость конкретных форм рака.

После первой мутации могут пройти годы и десятилетия прежде, чем пораженная ею клетка приобретет злокачественность. Собственно, этого может и не случиться вовсе, если другие нужные гены так и не мутируют. Однако вполне вероятно, что клетка, способная к неограниченному делению и невосприимчивая к командам извне, все-таки появится на свет.


Одноклеточные Самсоны

Чтобы превратиться в опухоль, такой клетке нужно еще многое и прежде всего – репликативное бессмертие. Дело в том, что клетки многоклеточного организма могут делиться только ограниченное число раз (около 50). Дальше срабатывает теломерный счетчик – небольшие, ничего не значащие последовательности нуклеотидов на концах хромосом, которые при каждом делении укорачиваются на определенную величину.

Правда, в геноме закодирован специальный фермент – теломераза, способный восстанавливать теломеры до исходной длины. Но в норме он присутствует только в половых и стволовых клетках, а во всех прочих его ген заблокирован. Если его не разблокировать, клетка не сможет делиться неограниченно.

Надо еще научиться двигаться по своему усмотрению, проникать сквозь ткани и мембраны, жить в чужеродной ткани, прятаться от вездесущих патрульных иммунной системы – Т-лимфоцитов и НК-клеток. (Контроль за уклоняющимися клетками в организме не сводится к приказам совершить харакири: иммунные клетки регулярно проверяют наружные антигены клеток разных тканей и уничтожают тех, у кого эти антигены – т. е. мембранные белки – окажутся нетипичными или несообразными их функции). Для подобных изменений нужно столько мутаций, сколько никак не может произойти в одной клетке.

Но раковая клетка уже не одна – она непрерывно делится, причем контроль точности копирования ДНК резко ослаблен. Возникающие клетки становятся все разнообразнее. И начинается классический дарвиновский отбор: преимущество получают те, кто быстрее всех делится, успешней всех защищается от соседей и лимфоцитов-полицейских, а главное – эффективней всего обращает в свой ресурс окружающие клетки и ткани. Иными словами, по ходу возникновения и отбора все новых клонов опухолевых клеток последние становятся все более злокачественными.

Метастазирование, т. е. склонность раковых клеток отделяться от исходной опухоли, мигрировать в другие ткани и порождать там вторичные опухоли – еще одна характерная особенность злокачественных новообразований, сильно затрудняющая борьбу с ними.

Большинство клеток в организме не селится в чужеродной ткани и не выходит за пределы своего органа. Для раковых клеток запретов нет: они могут двигаться как с током крови, так и самостоятельно, проходить через любые барьеры (скажем, из кровотока в мозг – что строжайше запрещено даже иммунным и стволовым клеткам, имеющим доступ почти всюду) и оседать в любом месте.

Не реагируя на химические команды организма, раковые клетки в то же время успешно пользуются такими командами сами. Когда диаметр молодой опухоли превышает 2 – 4 мм, клеткам, оказавшимся внутри, перестает хватать кислорода и питательных веществ. Если бы опухоль просто продолжала расти, ее внутренние клетки начали бы отмирать с образованием очага некроза. Но злокачественные клетки выделяют специальные вещества, побуждающие ближайшие кровеносные сосуды прорастать в толщу опухоли.

Другой пример: в организме есть специальные клетки-остеокласты, работа которых – разрушать костную ткань (скажем, если нужно увеличить внутреннюю полость трубчатой кости). Раковые метастазы ухитряются заставить остеокласты разрушать вокруг них кость, создавая пространство для роста.

С теми же здоровыми клетками, чьи умения им не нужны, они и вовсе не церемонятся, разрушая их как при непосредственном контакте, так и на расстоянии. Зрелые опухолевые клетки могут даже «вступать в перестрелку с полицией» – подавлять своими выделениями активность лимфоцитов. Живя за счет покоренного организма, они не только не пытаются уменьшить наносимый ими ущерб и тем продлить свое существование, но словно бы наоборот стремятся как можно скорее его погубить. Иногда развитые опухоли даже выбрасывают в кровь мощный залп вазомоторных гормонов, способных привести к остановке сердца и мгновенной смерти организма – а вместе с ним и его убийц. Это, конечно, случай редкий и крайний, но он демонстрирует общую закономерность: подобно библейскому Самсону, злокачественная опухоль стремится полностью разрушить организм, в котором находится. Рак не знает носительства, хронических форм, самопроизвольного излечения. Предоставленный сам себе, он имеет только один исход – смерть.

Избежать которой можно только с помощью активного и своевременного лечения.


Найти и обзвредить

Итак, раковые клетки – это наши собственные клетки, взбунтовавшиеся против многоклеточности. Однако исправить их, вернуть к мирному труду в составе организма нет никакой возможности. Остается поступать с ними так же, как с инородными возбудителями болезней – то есть беспощадно уничтожать.

Исторически первым оружием медицины против злокачественных опухолей было их оперативное удаление, известное еще с античных времен. Скопление переродившихся клеток вырезали обычно с большим запасом здоровой ткани, часто весь пораженный орган (молочная железа, яичник и т. д.) удалялся целиком.

Но такие операции давали лишь короткую отсрочку от смерти: к тому времени, когда больной попадал под нож хирурга, из опухоли, как правило, уже вовсю мигрировали клетки. Разыскать, куда они делись, можно было только после того, как из них вырастали вторичные опухоли – метастазы. Никто, конечно, и не думал отказываться от хирургического удаления опухолей, но его необходимо было подкрепить лекарственной терапией. А для этого надо было найти что-то, что отличает сорвавшуюся с катушек клетку от здоровой.

Одно отличие очевидно: раковая клетка непрерывно делится. Между тем, с первых шагов радиобиологии было известно, что именно делящиеся клетки особенно чувствительны к радиации.

С 50-х годов прошлого века в арсенал клинической онкологии прочно входит лучевая терапия – обработка пораженного участка тела электромагнитным излучением (жестким ретгеном либо гамма-лучами) или заряженными частицами. Но лучевая терапия – такое же локальное воздействие, как и операция. Кроме того, почти все виды излучения поглощаются в поверхностных слоях ткани. Поэтому облучение эффективно в основном для лечения новообразований в коже и других покровных тканях. Иногда это ограничение удается обойти. Например, для гормона, вырабатываемого щитовидной железой, необходим йод, и его концентрация в этом органе на порядок выше, чем в любой другой ткани. Поэтому при раке щитовидной железы больного кормят радиоактивным изотопом йода, который сам концентрируется в нужном месте и поражает там беззаконные клетки.

Чуть раньше лучевой терапии для борьбы с опухолями были предложены цитостатики – яды, избирательно поражающие делящиеся клетки. В отличие от ножа и облучения они настигают свои жертвы, где бы те ни находились.

В этом и состоит проблема: ведь в организме постоянно делятся не только раковые клетки. Все, наверное, слыхали, что «от химиотерапии вылезают волосы» – цитостатики губительны для клеток волосяных луковиц, которые должны все время делиться, чтобы обеспечить рост волоса. Когда речь идет о жизни и смерти, можно несколько месяцев и без волос походить. Но страдает и кожа, верхний слой которой непрерывно отмирает и слущивается и должен так же непрерывно обновляться. А тяжелее всего приходится кроветворной ткани – красному костному мозгу. В особо тяжелых случаях, когда остановить опухоль могут только очень высокие дозы цитостатиков, эта ткань погибает полностью, и после выведения препарата из организма больному приходится пересаживать донорскую. Обычно же химиотерапию применяют курсами, между которыми делают длительные перерывы, чтобы дать организму возможность восстановления. Понятно, что при этом передышку получают и уцелевшие опухолевые клетки. Которым непрерывное размножение в сочетании с нестабильностью генома позволяют со временем приобрести устойчивость к применяемому препарату.

Правда, современные химиотерапевтические препараты – так называемые таргетные – действуют уже не на все делящиеся клетки, а именно на раковые. Основой для них служат моноклональные антитела, способные узнавать свою мишень по особым белкам, которые у здоровых клеток либо отсутствуют вовсе, либо встречаются только на определенных стадиях эмбрионального развития.

Беда, однако, в том, что среди множества раковых клеток непременно найдутся такие, у которых именно этих молекул нет. «Там есть уроды на все случаи жизни. Какой бы препарат мы ни применяли, всегда найдется десяток резистентных клеток. Они понемногу размножаются, и возникает опухоль, уже устойчивая к этому методу лечения», – говорит руководитель лаборатории методов скрининга канцерогенов НИИ канцерогенеза РОНЦ, доктор медицинских наук Геннадий Белицкий.

В этом состоит еще одно проклятие терапии рака. В борьбе с инфекционной болезнью достаточно истребить основную массу возбудителей, а с немногими уцелевшими справится иммунная система организма. При лечении же рака необходимо уничтожить все злокачественные клетки до единой – как мы уже знаем, они умеют уходить от иммунного контроля и даже подавлять его.

Поэтому онкологи упорно искали способы натравить на раковые клетки иммунную систему. Эти работы десятилетиями оканчивались неудачами и лишь в последние годы начали приносить обнадеживающие результаты. На прошедшей в ноябре 2006 года в Праге Европейской конференции по исследованиям рака две группы американских исследователей сообщили о том, что они независимо друг от друга нашли методы блокады Т-супрессоров – клеток, снижающих активность Т-лимфоцитов. Освобожденные от контроля лимфоциты обрели способность уничтожать клетки меланом. Почти все участвовавшие в эксперименте безнадежные больные намного пережили средний для этого заболевания срок жизни, а у троих вообще исчезли признаки злокачественной опухоли. (Месяцем раньше о сходных результатах сообщала группа доктора Стивена Розенберга из Национального института рака США – им удалось натравить лимфоциты на меланому, введя им ген белка-рецептора, способного распознавать специфические белки этой формы опухоли.) На той же конференции были представлены данные клинических испытаний английской вакцины ToVax, созданной ею на основе специфического белка почечных опухолей.

Из получавших вакцину 150 пациентов у 17 развитие рака почек остановилось, а у одного опухоль полностью исчезла. Результаты на первый взгляд скромны, но для специалистов выглядят чудом: ведь речь шла о поздних, не поддающихся обычному лечению стадиях.

Еще один фронт борьбы против рака наметился в 1971 году, когда американский медик Джуда Фолкмен обратил внимание на то, что быстрый рост опухоли и образование метастазов начинаются только после того, как внутрь новообразования прорастают кровеносные сосуды. В 80-е годы исследователям удалось расшифровать химические сигналы, с помощью которых опухоли притягивают к себе капилляры, а в 90-е сотрудник Фолкмена Майкл О’Рейли выделил и идентифицировал два вещества, подавляющих этот эффект. Преимущество ангиостатиков – препаратов, блокирующих рост сосудов, – в том, что они действуют не на злокачественные клетки, а на вполне здоровые клетки сосудов, у которых нет ни генетической нестабильности, ни бурного размножения, а потому эффективность такого лечения не снижается при его длительном применении. Кроме того, во взрослом здоровом организме нужда в прокладке новых капилляров возникает только при беременности или регенерации поврежденной ткани. Во всех остальных случаях применение ангиостатиков может повредить лишь опухоли, которая, лишившись кровоснабжения, не только прекращает рост, но словно бы усыхает до куда более скромных размеров.


Золотые петушки онкологии

Фундаментальные исследования и практические разработки привели к тому, что в последние десятилетия диагноз «рак» перестал быть безусловным смертным приговором. Ряд форм рака, в том числе весьма распространенных и опасных – стремительно метастазирующая хорионэпителиома, знаменитый мелкоклеточковый рак легкого, некоторые опухоли кожи – поддаются сегодня полному излечению. Широко известно, что президент США Рональд Рейган в 1985 и 1987 годах перенес два курса лечения от опухолей кишечника, кожи и простаты. После этого он прожил еще 17 лет и умер в 93 года от совсем других недугов.

И тем не менее злокачественные опухоли ежегодно продолжают уносить миллионы жизней – в том числе и в самых передовых странах. Причина проста: лечению лучше всего поддаются самые ранние стадии развития опухолей, во время которых больной не чувствует никакого недомогания и к врачу не обращается.

Затем появляется так называемый «синдром малых признаков» – похудание, утрата аппетита, быстрая утомляемость. Но и на этой стадии многие приписывают свое состояние перегрузкам, простуде и т. д. Встреча с медициной часто происходит только после появления болей, означающих, что опухоль уже созрела, дает метастазы, и бороться с ней чрезвычайно тяжело – если не невозможно.

Онкологи часто оказываются в положении царя Дадона, который, как известно, мог отразить вторжение любого врага, если вовремя о нем узнавал. Пушкинского царя выручил Золотой Петушок, подаренный мудрецом. Для онкологии роль такого петушка играет анализ на онкомаркеры – специфические химические продукты опухоли.

Уже по названиям некоторых из этих белков (альфа-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген и т. д.) можно догадаться, что они обычны для эмбриональных тканей. Во взрослом организме они либо отсутствуют вовсе, либо встречаются в строго определенных тканях в очень небольшом количестве. А если вдруг их находят гораздо больше и в неположенном месте – это с высокой вероятностью означает, что где-то поблизости обосновалась опухоль.

Определение онкомаркеров сегодня – процедура недолгая (около 20 минут) и недорогая (один анализ стоит от 300 до 800 рублей). Но для ее проведения человек, не ощущающий никаких недомоганий, должен сам, с утра пораньше и натощак прийти в лабораторию. Что очень сильно ограничивает эффективность этого метода в стране, живущей по принципу «пока гром не грянет, мужик не перекрестится».

Однако другого способа укротить «убийцу №2» пока никто не придумал.



Источник: «Вокруг света», №4, 2007,








Рекомендованные материалы


05.12.2018
Наука

Эволюция против образования

Еще с XIX века, с первых шагов демографической статистики, было известно, что социальный успех и социально одобряемые черты совершенно не совпадают с показателями эволюционной приспособленности. Проще говоря, богатые оставляют в среднем меньше детей, чем бедные, а образованные – меньше, чем необразованные.

26.11.2018
Наука

Червь в сомнении

«Даже у червяка есть свободная воля». Эта фраза взята не из верлибра или философского трактата – ею открывается пресс-релиз нью-йоркского Рокфеллеровского университета. Речь в нем идет об экспериментах, поставленных сотрудниками университетской лаборатории нейронных цепей и поведения на нематодах (круглых червях) Caenorhabditis elegans.